Makrolid grubu antibiyotikler, eritromisin, klaritromisin, azitromisin ve roksitromisin gibi moleküllerden oluşan geniş bir ilaç ailesidir. Bu grubun ilk temsilcisi olan eritromisin, 1952 yılında Streptomyces erythreus adlı topraktan izole edilen bir mikroorganizmadan elde edilmiş ve o günden bu yana solunum yolu enfeksiyonlarından cilt enfeksiyonlarına kadar geniş bir yelpazede kullanılmıştır. Ancak yıllar içinde yürütülen klinik çalışmalar, makrolidlerin yalnızca bakterilerin protein sentezini baskılayarak antibakteriyel etki gösteren moleküller olmadığını, aynı zamanda konak bağışıklık yanıtını düzenleyen güçlü immünomodülatör bileşikler olduğunu ortaya koymuştur. Bu ikili özellik, makrolidleri kronik inflamatuvar akciğer hastalıklarının uzun süreli yönetiminde ayrıcalıklı bir konuma taşımıştır.
İmmünomodülatör kavramı, bağışıklık sisteminin aşırı ya da yetersiz yanıtlarını dengeleyerek fizyolojik denge durumuna yaklaştıran etkileri tanımlamaktadır. Makrolid moleküllerinin bu bağlamdaki rolü, 1980'li yıllarda Japonya'da diffüz panbronşiyolit tanısı almış hastalarda düşük doz eritromisin uygulamasının hastalık seyrinde belirgin bir gerilemeye yol açtığının gözlemlenmesiyle bilimsel literatüre girmiştir. Söz konusu hastalıkta ölüm oranı yüzde altmışların üzerindeyken, uzun süreli düşük doz makrolid uygulamasıyla beklenen yaşam süresi belirgin biçimde uzamış ve bu bulgu, ilgili molekül grubunun antibakteriyel etkisinin ötesinde bir mekanizmaya sahip olduğunu güçlü biçimde düşündürmüştür. İzleyen dönemde yapılan hücresel ve moleküler düzeydeki araştırmalar, bu klinik gözlemin altında yatan mekanizmaları giderek netleştirmiştir.
Makrolidlerin immünomodülatör etkilerinin başında nötrofil kaynaklı inflamasyonun baskılanması gelmektedir. Nötrofiller, akut enfeksiyonlarda savunmanın ön saflarında yer alan hücreler olmakla birlikte, kronik hastalıklarda dokuya sürekli göç ettiklerinde salgıladıkları elastaz, miyeloperoksidaz ve reaktif oksijen türleri aracılığıyla akciğer parankiminde kalıcı hasara yol açabilmektedir. Klaritromisin ve azitromisin gibi moleküllerin, nötrofil kemotaksisini azalttığı, dokulara göçü baskıladığı ve bu hücrelerin apoptozunu hızlandırdığı gösterilmiştir. Bu etki, özellikle kistik fibrozis, bronşektazi ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi nötrofilik inflamasyonun ön planda olduğu tablolarda klinik yararın moleküler zeminini oluşturmaktadır.
Söz konusu ilaçların bir diğer önemli etki alanı, sitokin ağı üzerinde gösterdikleri düzenleyici rollerdir. İnterlökin-8, tümör nekroz faktörü alfa, interlökin-6 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimi, makrolid varlığında belirgin biçimde azalmaktadır. Bu azalmanın moleküler temelinde, nükleer faktör kappa B ve aktivatör protein-1 gibi transkripsiyon faktörlerinin çekirdek içi aktivitesinin baskılanması yer almaktadır. Nükleer faktör kappa B, inflamasyonun ana anahtar molekülü olarak kabul edilmekte ve pek çok inflamatuvar genin transkripsiyonunu düzenlemektedir. Makrolidlerin bu yolağı sitoplazmik aşamada kesintiye uğratması, aşağı akışta yer alan geniş bir sitokin ve kemokin havuzunun eş zamanlı biçimde baskılanmasına imk├ón tanımaktadır.
Mukus üretimi ve mukosilier klirens üzerindeki etkiler, makrolid grubu ilaçların solunum yolu hastalıklarında klinik değerini artıran bir başka boyut olarak öne çıkmaktadır. Kronik hava yolu hastalıklarında goblet hücrelerinin artmış aktivitesi, MUC5AC gibi müsin proteinlerinin aşırı salınımı ve viskoz sekresyonların birikimi, hava yolu obstrüksiyonuna ve enfeksiyona zemin hazırlamaktadır. Klaritromisin ve eritromisinin, MUC5AC gen ekspresyonunu azalttığı, kloridin kanal aktivitesini modüle ederek sekresyonların akışkanlığına katkı sağladığı ve silier vuruş sıklığını iyileştirmeye yardımcı olduğu gösterilmiştir. Bu bileşik etkiler, kronik bronşit ve bronşektazi gibi tablolarda balgam yükünün azalmasına ve alevlenme sıklığının gerilemesine katkıda bulunmaktadır.
Biyofilm oluşumunun engellenmesi, özellikle Pseudomonas aeruginosa ile kronik olarak kolonize olan hastalarda makrolidlerin farklılaştığı bir başka mekanizma alanıdır. Söz konusu bakteri, ürettiği ekzopolisakarit matrisi sayesinde antibiyotiklere ve konak savunmasına karşı belirgin bir direnç kazanmakta, bu durum kistik fibrozis hastalarında kronik akciğer hasarına zemin hazırlamaktadır. Azitromisinin doğrudan bakterisidal etkinliği bu mikroorganizma üzerinde sınırlı olmakla birlikte, bakteri hücreleri arasındaki çekirdek algılama sistemini bozarak biyofilm matrisinin olgunlaşmasını engellediği ve virülans faktörlerinin ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu etki, molekülün kistik fibroziste uzun süreli yönetim protokolleri içinde yer bulmasının bilimsel gerekçelerinden birini oluşturmaktadır.
Makrofaj fonksiyonları üzerindeki modülatör etkiler de tabloyu tamamlayan önemli bir başlıktır. Klasik olarak proinflamatuvar M1 makrofaj profilinin baskın olduğu kronik akciğer hastalıklarında, makrolid uygulamasıyla makrofaj polarizasyonunun onarım yönelimli M2 fenotipine doğru kaydığı gösterilmiştir. Bu polarizasyon değişikliği, interlökin-10 gibi antiinflamatuvar sitokinlerin artmasına, apoptotik hücrelerin efferositoz yoluyla temizlenmesinin hızlanmasına ve dokuda kronik inflamasyonun yerini kontrollü onarım süreçlerine bırakmasına imk├ón tanımaktadır. Verimli efferositoz, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan bireylerde bozulduğu bilinen bir mekanizma olup, azitromisinin bu süreci güçlendirmesi klinik sonuçlarla uyumlu bir moleküler bulgu olarak değerlendirilmektedir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığında yapılan geniş katılımlı klinik çalışmalar, düşük doz azitromisinin uzun süreli kullanımının alevlenme sıklığını azalttığını ortaya koymuştur. Özellikle sık alevlenme fenotipine sahip, optimize inhale tedavilere karşın yılda birden fazla akut atak yaşayan hastalarda haftada üç gün ya da her gün düşük dozda uygulanan azitromisinin, alevlenmeye kadar geçen süreyi uzattığı ve yaşam kalitesi skorlarında ölçülebilir düzelmeye katkı sağladığı gösterilmiştir. Bu klinik yarar, molekülün antibakteriyel etkisinden çok immünomodülatör özellikleriyle açıklanmakta, alt solunum yollarındaki kronik inflamatuvar zeminin baskılanması temel etki mekanizması olarak öne çıkmaktadır.
Bronşektazi tanısı almış hastalarda da benzer bir klinik yaklaşım geçerlidir. Kistik fibrozis dışı bronşektazi olgularında, uzun süreli düşük doz makrolid uygulamasının alevlenme sıklığını belirgin biçimde azalttığı, balgam hacmini düşürdüğü ve solunum fonksiyon testlerindeki gerilemeyi yavaşlattığı çok merkezli çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak bu yaklaşımın seçilmiş hasta gruplarında uygulanması gerekmektedir. Aday hastanın balgam kültüründe atipik mikobakteri kolonizasyonu bulunmadığının doğrulanması, elektrokardiyografik değerlendirme ile düzeltilmiş QT aralığının normal sınırlarda olduğunun tespit edilmesi ve karaciğer fonksiyonlarının başlangıç değerlerinin bilinmesi, sürecin güvenliği açısından belirleyici adımlardır.
Astım yönetiminde makrolid grubu ilaçların yeri, giderek daha çok araştırma yapılan bir alan olarak dikkat çekmektedir. Özellikle nötrofilik astım fenotipine sahip, yüksek doz inhale kortikosteroid tedavisine karşın semptomları süregelen erişkin hastalarda, azitromisinin bir immünomodülatör olarak kullanımı klinik pratiğe girmiştir. Söz konusu yaklaşımın alevlenme sıklığını azaltmaya ve semptom kontrolünü iyileştirmeye katkı sağladığı bildirilmektedir. Bununla birlikte, alerjik ve eozinofilik astım fenotiplerinde yararın daha sınırlı olduğu, dolayısıyla fenotipe dayalı bir hasta seçiminin sonuçları belirleyen kritik unsur haline geldiği vurgulanmaktadır. İnflamatuvar biyobelirteçlerin değerlendirilmesi, karar sürecinde giderek daha önemli bir yer tutmaktadır.
Bronşiyolitis obliterans sendromu, akciğer nakli sonrasında karşılaşılan en önemli uzun dönem komplikasyonlardan biri olup, greftin kronik reddi olarak da tanımlanmaktadır. Küçük hava yollarında ilerleyici fibrozis ile karakterize olan bu tabloda, azitromisinin nötrofilik inflamasyonu baskılayarak solunum fonksiyonlarındaki gerilemeyi yavaşlatmaya katkı sağladığı gösterilmiştir. Nakil sonrası izlemde, forse ekspiratuar hacim değerlerinde erken dönemde saptanan düşüşler karşısında azitromisin başlanan olguların bir bölümünde solunum fonksiyonlarının stabilize olduğu bildirilmektedir. Bu bulgu, molekülün immünomodülatör etkisinin transplantasyon immünolojisiyle kesişen ilginç bir uygulama alanını oluşturmaktadır.
Kronik rinosinüzit ve nazal polipozis gibi üst solunum yolu hastalıklarında da düşük doz makrolid uygulaması, seçilmiş olgularda değerlendirilen bir yaklaşımdır. Cerrahi tedaviye yanıt vermeyen ya da rekürren nüksler gösteren hastalarda, klaritromisin veya eritromisinin haftalar boyunca düşük dozda kullanımının nazal semptom skorlarında ve endoskopik bulgularda iyileşmeye katkı sağladığı bildirilmektedir. Bu bağlamdaki etkinin başlıca mekanizması, mukozal inflamasyonun baskılanması ve mukus hipersekresyonunun azaltılmasıdır. Ancak eozinofilik nazal polipozis fenotipinde yararın daha kısıtlı olduğu, yaklaşımın hasta seçimi ile birlikte bireyselleştirilmesi gerektiği bilinmektedir.
Makrolid grubu ilaçların uzun süreli kullanımı sırasında güvenlik profili büyük önem taşımaktadır. En sık karşılaşılan yan etkiler gastrointestinal kaynaklı olup bulantı, karın ağrısı ve ishal biçiminde ortaya çıkabilmektedir. Bu etkilerin bir bölümü, eritromisinin motilin reseptörleri üzerindeki agonist etkisiyle bağlantılıdır. Kardiyak açıdan en önemli sorun, düzeltilmiş QT aralığında uzama ve nadir de olsa torsades de pointes gelişimi riskidir. Hastalarda başlangıçta ve izlemde elektrokardiyografi ile QT süresinin değerlendirilmesi, elektrolit dengesizliklerinin düzeltilmesi ve QT aralığını uzatabilecek eş zamanlı ilaç kullanımının gözden geçirilmesi standart uygulamaların parçasıdır. Ayrıca karaciğer fonksiyon testlerinin ve işitme fonksiyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.
Antimikrobiyal direnç meselesi, uzun süreli düşük doz makrolid kullanımının en tartışmalı boyutunu oluşturmaktadır. Aylar boyunca subterapötik düzeyde ilaç uygulanması, ağız florasında ve solunum yolu mikroorganizmalarında makrolid direnç genlerinin seçilim baskısına maruz kalmasına yol açabilmektedir. Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ve Mycobacterium avium kompleksi gibi mikroorganizmalarda direnç oranlarında artış bildirilmiştir. Bu nedenle aday hastanın seçimi, uygun endikasyon çerçevesinde yapılan kısa süreli tedavi denemeleri, önceden atipik mikobakteri kolonizasyonunun dışlanması ve toplum düzeyinde direnç sürveyansı, uzun süreli makrolid kullanımının rasyonel yönetiminin temel bileşenleri olarak değerlendirilmektedir.
Yeni nesil moleküllerin geliştirilmesi, makrolid biyolojisinin bilinen antibakteriyel etkisinden büyük ölçüde arındırılmış immünomodülatör bileşikler tasarlamayı hedeflemektedir. Antibakteriyel aktiviteden yoksun makrolid türevleri, laktol ve azalid iskeletlerinin çeşitli modifikasyonlarıyla elde edilmekte ve yalnızca immünomodülatör etkiyi koruyan yapıların üretilmesine imk├ón tanımaktadır. Bu moleküllerin geliştirilmesi h├ólinde, direnç seçilimi endişesi olmaksızın kronik inflamatuvar akciğer hastalıklarında uzun süreli kullanım imk├ónı doğması beklenmektedir. Söz konusu preklinik ve erken klinik araştırmalar, makrolid biyolojisinin geleceğinin yalnızca enfeksiyonlarla değil, geniş bir kronik hastalık spektrumunun yönetimiyle ilişkilendirileceğine işaret etmektedir.
Sonuç olarak, makrolid grubu antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonların yönetiminde uzun yıllardır güvenilir bir seçenek olmanın ötesine geçerek, kronik inflamatuvar akciğer hastalıklarında konak yanıtını düzenleyen özgün bir farmakolojik araç haline gelmiştir. Nötrofilik inflamasyonun baskılanması, sitokin ağının düzenlenmesi, mukus üretiminin ve biyofilm oluşumunun modülasyonu, makrofaj polarizasyonunun onarım yönelimli fenotipe kaydırılması gibi mekanizmalar aracılığıyla bu moleküller, kronik obstrüktif akciğer hastalığından bronşektaziye, nötrofilik astımdan akciğer nakli sonrası izleme kadar geniş bir alanda değerlendirilebilmektedir. Uygulama sırasında hasta seçimi, kardiyak ve karaciğer güvenliği, atipik mikobakteri taraması ve direnç sürveyansı konularında disiplinli bir yaklaşım gerekmektedir. Bu bilgilendirme metni genel bilgilendirme amaçlı hazırlanmış olup, hekim değerlendirmesi yerine geçmez ve göğüs hastalıkları hekimi tarafından bireyin klinik durumu bütüncül biçimde değerlendirilerek karar alınması önerilir.
