Juvenil idiyopatik artrit (JİA), on altı yaşından önce başlayan ve en az altı hafta süren açıklanamayan eklem iltihabını tanımlayan, çocukluk çağının en sık görülen kronik romatizmal hastalık grubudur. Bu heterojen hastalık şemsiyesi altında oligoartiküler, poliartiküler, sistemik başlangıçlı, entezit ilişkili, psoriatik ve farklılaşmamış alt tipler yer almakta olup her bir alt tipin kliniği, seyri ve ilaç yanıtı birbirinden belirgin biçimde ayrışmaktadır. Hastalığın patogenezinde doğuştan ve edinilmiş bağışıklık sisteminin uygunsuz aktivasyonu, T hücre aracılı süreçler, sinoviyal makrofajların aşırı uyarılması ve proinflamatuar sitokinlerin baskın salınımı belirleyici rol üstlenmektedir. Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa), bu sitokin ağının merkez moleküllerinden biri olarak kabul edilmekte; sinoviyal zarın kalınlaşmasından kıkırdak yıkımına, periartiküler kemik erozyonundan büyüme plağı bozulmasına kadar pek çok yapısal değişiklikten sorumlu tutulmaktadır. Etanersept, bu sitokinin etkisini hedefleyen ilk biyolojik moleküllerden biri olarak JİA yönetiminde köklü bir yer edinmiştir.
Etanersept, insan tümör nekroz faktörü reseptörünün p75 alt biriminin ekstraselüler kısmının, insan immünoglobulin G1 molekülünün Fc parçasıyla rekombinant teknolojiyle birleştirilmesi sonucunda elde edilen bir füzyon proteinidir. Molekül, dolaşımda serbest haldeki çözünür TNF-alfa ile transmembran formdaki TNF-alfa'yı yüksek afiniteyle bağlamakta ve böylece bu sitokinin hücre yüzeyindeki reseptörlerine ulaşmasını engellemektedir. Bu mekanizma, sinoviyal dokuda iltihabi hücre göçünün azalmasına, neovaskülarizasyonun gerilemesine ve matriks metalloproteinazlarının sentezinin baskılanmasına aracılık etmektedir. Klasik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlardan farklı olarak etanersept, sitokin ağının üst basamağına etki ettiği için klinik yanıt çoğu durumda günler ile birkaç hafta arasında değişen kısa bir sürede ortaya çıkmaktadır. Bu hızlı etkinlik, özellikle agresif seyirli poliartiküler ve uzamış oligoartiküler formlarda kalıcı eklem hasarının önüne geçilmesi açısından klinik öneme sahiptir.
İlacın çocuk romatolojisindeki klinik kullanımı, dünya genelinde dört yaş ve üzeri çocuklarda metotreksata yetersiz yanıt veren ya da metotreksatı tolere edemeyen orta-ağır poliartiküler seyirli juvenil idiyopatik artrit olgularında ruhsatlandırılmıştır. Bazı düzenleyici kuruluşlar, iki yaş üstü çocuklarda da kullanım onayı vermiş bulunmaktadır. Entezit ilişkili artrit ve juvenil psoriatik artrit, etanerseptin yararlı bulunduğu diğer alt tipler arasında yer almakta; sistemik başlangıçlı JİA'nın aktif sistemik bulgularla seyreden döneminde ise interlökin-1 ve interlökin-6 hedefli moleküller daha sık tercih edilmektedir. Etanerseptin sistemik formdaki etkinliği, eklem bulgularının ön planda olduğu seyir dönemiyle sınırlı kalmaktadır. Bu nedenle alt tip tanısının doğru konulması, ilaç seçiminin temel belirleyicisi olarak öne çıkmaktadır.
Önerilen standart doz, haftada bir kez 0,8 mg/kg şeklinde, en fazla 50 mg olacak biçimde subkutan yoldan uygulanmaktadır. Alternatif olarak haftada iki kez 0,4 mg/kg dozunda, en çok 25 mg uygulama da geçerli bir seçenek olarak kalmaktadır. Enjeksiyon bölgesi olarak uyluk ön yüzü, karın bölgesi ve kolun arka üst kısmı dönüşümlü biçimde kullanılmakta; aynı noktaya tekrarlanan uygulamalardan kaçınılması önerilmektedir. İlacın hazırlanması ve saklanması özen gerektirmekte olup buzdolabı koşullarında iki ile sekiz derece arasında muhafaza edilmesi gerekmektedir. Donmuş örnekler kullanılmamakta, oda ısısına çıkarılan ürün kısa sürede uygulanmaktadır. Hasta yakınlarına subkutan enjeksiyon eğitimi verilmesi, uygulamanın evde sürdürülebilirliği açısından yararlı bulunmaktadır. Çocuğun ilaca uyumunu artırmak amacıyla enjeksiyon öncesi soğutma jeli, dikkat dağıtıcı oyunlar ve topikal anestezik kremler kullanılabilmektedir.
Tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir hazırlık değerlendirmesi yapılması gerekmektedir. Bu değerlendirmede tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek işlev testleri, akut faz belirteçleri, hepatit B yüzey antijeni, anti-HBc, anti-HCV, HIV serolojisi ve gebelik testi (uygun yaş grubunda) istenmektedir. Latent tüberküloz taraması, biyolojik ilaç başlanan her çocukta zorunlu kabul edilmekte; tüberkülin cilt testi ya da interferon gama salınım testi sonucu klinik öykü ve akciğer grafisiyle birlikte değerlendirilmektedir. Latent enfeksiyon saptanan olgularda izoniazid ile profilaktik yaklaşım başlatılmakta, ardından etanersept güvenli biçimde başlatılabilmektedir. Aşı takvimi gözden geçirilmekte; canlı aşılar tedaviye başlamadan en az dört hafta önce tamamlanmaktadır. Kızamık, kızamıkçık, kabakulak, suçiçeği, sarı humma ve oral polio aşıları ilaç süresince ertelenmektedir. Buna karşın inaktif influenza, pnömokok ve hepatit aşıları önerilmekte, koruyuculuk düzeyleri serolojik olarak izlenebilmektedir.
Klinik yanıt değerlendirmesi, JİA için uyarlanmış ACR Pedi kriterleri ile yapılmakta; aktif eklem sayısı, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı, hekim ve hasta global değerlendirmesi, fiziksel işlev skoru ve eritrosit sedimentasyon hızı temel parametreler olarak izlenmektedir. JADAS-27 ve klinik JADAS gibi bileşik aktivite indeksleri, hastalık seyrinin nesnel olarak takip edilmesini sağlamaktadır. Etanersept başlanan çocukların büyük çoğunluğunda üç ile altı aylık dönemde belirgin yanıt elde edilmekte; ACR Pedi 30, 50 ve 70 yanıt oranları klinik çalışmalarda yüksek değerlerde bildirilmektedir. Yanıt alınamayan ya da kısmi yanıt sergileyen olgularda metotreksat eklenmesi, doz aralığının kısaltılması ya da farklı bir biyolojik moleküle geçiş seçenekleri değerlendirilmektedir. Sürekli inaktif hastalık durumuna ulaşan çocuklarda ilaç dozunun seyreltilmesi ya da kademeli kesilmesi gündeme alınabilmekte; ancak optimal kesim stratejisi henüz net biçimde tanımlanmamış olup kişiselleştirilmiş kararlar ön plana çıkmaktadır.
İlacın güvenlilik profili, uzun yıllara dayanan klinik deneyim ve kayıt çalışmalarından elde edilen verilerle ayrıntılı biçimde tanımlanmıştır. En sık karşılaşılan yan etki, enjeksiyon bölgesinde kızarıklık, kaşıntı, hafif ağrı ve şişlik biçiminde gözlenen lokal reaksiyonlardır. Bu reaksiyonlar genellikle ilk üç ayda yoğunlaşmakta, ardından sıklığı azalmaktadır. Üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, farenjit ve otitis media gibi hafif-orta şiddette enfeksiyonlar bildirilen diğer durumlardır. Ciddi enfeksiyon riski, klasik hastalık modifiye edici ilaçlara kıyasla bir miktar yüksek bulunmakla birlikte mutlak risk düşük düzeyde kalmaktadır. Tüberküloz, fırsatçı mantar enfeksiyonları ve hepatit B reaktivasyonu, yeterli tarama yapılmadığında karşılaşılabilen ciddi sorunlar arasında yer almaktadır. Hastaların ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, uzamış öksürük ve halsizlik gibi belirtiler ortaya çıktığında klinik değerlendirme amacıyla başvurmaları gerekmektedir.
İmmün aracılı yan etkiler arasında otoantikor gelişimi, ilaca bağlı lupus benzeri tablo, demiyelinizan hastalıklar, üveit alevlenmesi ve psoriaziform deri döküntüleri sayılmaktadır. Anti-nükleer antikor ve anti-çift sarmal DNA antikoru pozitifleşmesi, çocukların önemli bir bölümünde klinik bulgu vermeden saptanabilmekte; ancak ilaca bağlı sistemik lupus eritematozus gelişimi nadiren bildirilmektedir. Demiyelinizan hastalık öyküsü ya da birinci derece akrabada multipl skleroz tanısı bulunan olgularda etanersept tercih edilmemekte; bu durumda farklı etki mekanizmasına sahip moleküller değerlendirilmektedir. Üveit, JİA'nın en önemli göz dışı komplikasyonu olarak kabul edilmekte; etanerseptin üveit üzerindeki etkisi sınırlı bulunmakta, bazı olgularda paradoksal alevlenme dahi bildirilmektedir. Bu nedenle üveiti baskın seyreden olgularda monoklonal anti-TNF ajanlar genellikle daha uygun seçenek olarak öne çıkmaktadır.
Malignite riski, anti-TNF ilaçlarla ilgili en çok tartışılan konulardan biri olarak güncelliğini korumaktadır. Pediatrik kayıt çalışmalarında, etanersept kullanan çocuklarda lenfoma sıklığında belirgin artış gösterilememiştir. Ancak juvenil idiyopatik artrit tanılı çocuklarda, hastalığın kendisine bağlı olarak da artmış bir lenfoma yatkınlığı bulunduğu bilinmektedir. Bu nedenle herhangi bir lenfoid büyüme, açıklanamayan ateş, gece terlemesi ya da kilo kaybı durumlarında ileri inceleme yapılması önerilmektedir. Karaciğer enzim yüksekliği, sitopeniler, hipertansiyon ve enjeksiyona bağlı sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları diğer izlem parametreleri arasındadır. Tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri, ilk altı ayda iki ila üç ayda bir, ardından üç ila altı aylık aralıklarla kontrol edilmektedir. Aşılama durumu, büyüme parametreleri, kemik mineral yoğunluğu ve psikososyal işlevsellik düzenli aralıklarla gözden geçirilmektedir.
Etanerseptin metotreksatla birlikte kullanımı, monoterapiye kıyasla daha güçlü ve sürdürülebilir bir yanıt sağlamaktadır. Bu kombinasyon, antimedikasyon antikor gelişimini azaltmakta, ilacın etkinliğinin uzun dönemde korunmasına aracılık etmektedir. Metotreksat intoleransı bulunan çocuklarda etanersept monoterapi olarak da uygulanabilmekte; bu yaklaşım, klinik pratikte yaygın biçimde benimsenmektedir. Düşük doz kortikosteroid eklenmesi, başlangıç döneminde semptomatik rahatlama amacıyla kısa süreli olarak düşünülebilmekte; uzun süreli steroid kullanımından büyüme ve kemik sağlığı açısından kaçınılmaktadır. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, ek analjezik gereksinim duyulduğunda dikkatli biçimde kullanılmaktadır. İlaç etkileşimleri açısından canlı aşılar dışında belirgin bir kısıtlama bulunmamakla birlikte anakinra, abatasept ve diğer biyolojiklerle eş zamanlı kullanım, ciddi enfeksiyon riskini artırdığı için önerilmemektedir.
Hastalık aktivitesinin uzun süreli baskılanması, fiziksel işlevsellik ve yaşam kalitesi üzerinde belirgin olumlu yansımalar oluşturmaktadır. Çocuk Sağlık Değerlendirme Anketi (CHAQ) ve pediatrik yaşam kalitesi ölçekleri kullanılarak yapılan değerlendirmelerde, etanersept başlanan çocukların okula devamında, fiziksel aktiviteye katılımında ve uyku düzeninde belirgin iyileşmeye katkı sağlandığı bildirilmektedir. Büyüme geriliği, kronik sistemik inflamasyonun ve uzun süreli steroid kullanımının ortak sonucu olarak ortaya çıkabilmekte; inflamasyonun kontrol altına alınması, büyüme hızının yaşıtlara yaklaşmasını mümkün kılmaktadır. Eklem koruyucu etki, manyetik rezonans görüntüleme ve ultrasonografi gibi hassas görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilmekte; subklinik sinoviti olan çocuklarda erken biyolojik müdahalenin yapısal hasarı yavaşlattığı gösterilmektedir. Bu nedenle güncel öneriler, "treat to target" yaklaşımıyla inaktif hastalık hedefini ön plana çıkarmaktadır.
Geçiş süreci ve uzun dönemli izlem, çocuk romatoloji pratiğinin önemli bir bileşenini oluşturmaktadır. Etanersept ile inaktif hastalık durumuna ulaşan çocuklarda ilacın ne zaman ve nasıl seyreltileceği, ailelerin sık sorduğu konular arasında yer almaktadır. Genel kabul gören yaklaşım, en az altı ay süreyle klinik ve laboratuvar açısından inaktif hastalık sergileyen olgularda uygulama sıklığının iki haftada bire indirilmesi, ardından aylık aralıklara genişletilmesi ve nihayet ilacın kademeli olarak kesilmesi şeklinde özetlenebilmektedir. Ne var ki kesim sonrası alevlenme oranları azımsanmayacak düzeyde bulunmakta; yeniden başlandığında ilacın etkinliğinin korunduğu çoğu olguda gözlenmektedir. Bu nedenle kesim kararı, hastalık alt tipi, tanı süresi, kümülatif aktivite yükü ve aile beklentileri göz önünde tutularak bireyselleştirilmektedir. Ergenlik döneminde erişkin romatolojiye geçiş süreci yapılandırılmış programlarla planlanmakta; ilaç uyumu, üreme sağlığı, gebelik planlaması ve mesleki yönelim konuları bu süreçte ele alınmaktadır.
Sosyal ve ailesel destek, biyolojik ilaç sürecinin başarısında belirleyici bir rol üstlenmektedir. Çocuğun ve aile bireylerinin hastalık, ilaç ve olası yan etkiler konusunda yapılandırılmış eğitim alması, uyumu artırmakta ve gereksiz endişeyi azaltmaktadır. Okul ile iletişim kurulması, beden eğitimi dersleri ve sosyal etkinliklerde gerekli düzenlemelerin yapılması, çocuğun akademik ve sosyal gelişimini desteklemektedir. Fizyoterapi ve ergoterapi, eklem hareket açıklığının korunmasında ve kas gücünün artırılmasında önemli yer tutmakta; ilaç tedavisiyle eş zamanlı olarak yürütülmektedir. Beslenme danışmanlığı, kemik sağlığı için yeterli kalsiyum ve D vitamini alımının sağlanması, sağlıklı kilo kontrolünün desteklenmesi açısından yararlı bulunmaktadır. Psikososyal destek, kronik hastalıkla yaşamanın getirdiği duygusal yükün azaltılmasında temel bir bileşen olarak öne çıkmaktadır.
Etanersept, çocuk romatoloji pratiğinde yirmi yılı aşkın klinik deneyimle desteklenen, güvenlilik profili tanımlanmış ve etkinliği kanıtlanmış bir biyolojik ilaç olarak konumunu korumaktadır. Hastalığın doğru alt tipte sınıflandırılması, uygun zamanlama ile başlatılması, dikkatli izlem altında sürdürülmesi ve gerektiğinde diğer ajanlarla kombine edilmesi başarının temel unsurları arasında yer almaktadır. Pediatrik romatoloji uzmanı, çocuk göz hastalıkları uzmanı, fizyoterapist, ergoterapist, psikolog ve sosyal hizmet uzmanından oluşan çok disiplinli ekip yapısı, kapsamlı yaklaşımın sürdürülebilirliğini sağlamaktadır. Bireysel hastalık seyri, yanıt profili ve yan etki paterni göz önünde tutularak yapılan kararlar, uzun dönemli eklem işlevselliğinin korunması ve büyüme potansiyelinin tamamlanması açısından belirleyici olmaktadır.