Akut promiyelositik lösemi, çocukluk çağı akut miyeloid lösemilerinin özgün bir alt tipi olarak değerlendirilmekte ve hematoloji pratiğinde ayrı bir öneme sahip olarak kabul edilmektedir. Kısaca APL olarak anılan bu hastalık, kemik iliğinde promiyelosit aşamasında duraklayan olgunlaşmamış miyeloid hücrelerin kontrolsüz biçimde çoğalmasıyla karakterizedir. Pediatrik onkoloji literatüründe APL, akut miyeloid lösemilerin yaklaşık yüzde beş ile yüzde on arasında bir oranını oluşturmakta, coğrafi farklılıklara bağlı olarak bazı Akdeniz ve Latin Amerika kökenli toplumlarda bu oran daha yüksek seyredebilmektedir. Çocuklarda APL'nin biyolojik davranışı, yetişkin formuyla büyük ölçüde benzerlik gösterse de yaş grubuna özgü farmakokinetik özellikler, gelişim dönemi hassasiyetleri ve uzun dönem yan etki profili açısından ayrıştırıcı dikkat gerektiren bir tablo olarak kabul edilmektedir.
Hastalığın temelinde yatan moleküler olay, 15. ve 17. kromozomlar arasında meydana gelen karşılıklı translokasyon olarak tanımlanmakta ve t(15;17)(q24;q21) şeklinde ifade edilmektedir. Bu genetik değişim sonucunda promiyelositik lösemi geni ile retinoik asit reseptör alfa geni arasında PML-RARA adı verilen bir füzyon transkripti oluşmaktadır. Söz konusu anormal füzyon proteini, miyeloid hücrelerin promiyelosit evresinden olgun granülositlere doğru farklılaşma sürecini bloke ederek hücrelerin olgunlaşmadan kemik iliğinde birikmesine yol açmaktadır. Çocuk hastalarda nadiren PLZF-RARA, NPM-RARA ya da STAT5B-RARA gibi alternatif füzyon türleri saptanabilmekte, bu varyant formlar klasik tipe kıyasla farklı tedavi yanıtı sergileyebildiği için ayrıntılı moleküler tiplendirme süreci özellikle önemli sayılmaktadır.
Klinik tablonun başlangıcı çoğu durumda sinsi bir seyir izlemekle birlikte, hastaneye başvuru anında belirtilerin oldukça hızlı geliştiği gözlenmektedir. Pediatrik yaş grubunda en sık karşılaşılan bulgular arasında halsizlik, solukluk, iştahsızlık, ateş ve enfeksiyona yatkınlık yer almaktadır. Ancak APL'yi diğer akut lösemilerden ayıran en belirgin özellik, başvuru sırasında belirgin biçimde öne çıkan kanama eğilimidir. Burun kanaması, diş eti kanaması, ciltte mor lekeler, peteşi, ekimoz ve daha ileri olgularda iç organ kanamaları sıklıkla gözlenebilmektedir. Bu kanama tablosu, hastalığın klasik tetikleyicisi olan yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu ve hiperfibrinoliz mekanizmalarına bağlanmakta, erken tanı koyulmadığında ciddi morbidite ve mortalite riski taşıyan bir acil durum olarak değerlendirilmektedir.
Tanısal değerlendirme sürecinde ilk basamak ayrıntılı kan sayımı incelemesi olarak kabul edilmektedir. Olguların büyük bölümünde anemi ve trombositopeni belirgin biçimde saptanmakta, lökosit sayısı ise hipogranüler varyantlar dışında çoğu zaman düşük ya da normal seyretmektedir. Periferik yayma incelemesinde bol granüllü atipik promiyelositlerin görülmesi, hücre içinde Auer cisimciklerinin demet biçiminde dizilmesi ve fagot hücrelerinin saptanması güçlü bir ön tanı bulgusu olarak değerlendirilmektedir. Kesin tanı için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılmakta, ardından akış sitometrisi, sitogenetik analiz ve moleküler tetkikler ile süreç tamamlanmaktadır. Özellikle ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu yöntemiyle PML-RARA füzyon transkriptinin gösterilmesi, hem tanının doğrulanması hem de daha sonra hastalık takibinde kullanılacak minimal kalıntı hastalık ölçümü için temel olarak kabul edilmektedir.
Çocuk hastalarda APL şüphesi uyandığında tanı süreci gecikme kaldırmayan bir aciliyet taşımaktadır. Hematolojik bulguların ve koagülasyon parametrelerinin saatler içinde bozulabilmesi nedeniyle, klinik şüphe varlığında moleküler doğrulama beklenmeden farklılaştırıcı ajanların başlanması yaklaşımı pediatrik onkoloji merkezlerinde benimsenmektedir. Bu yaklaşım sayesinde erken kanama komplikasyonlarına bağlı kayıplar önemli ölçüde azaltılmaya çalışılmaktadır. Yine de tanı kesinleştiğinde tedavi protokolünün moleküler alt tipe göre yeniden düzenlenmesi gerekebilmektedir. Klasik PML-RARA pozitif olgular farklılaştırıcı tedaviye olumlu yanıt verirken, nadir varyant formlar daha dirençli seyredebildiğinden ayrı bir izlem stratejisi gerektirmektedir.
Pediatrik APL yönetiminin temel taşı, geçtiğimiz on yıllarda paradigma değişikliği yaratan all-trans retinoik asit, kısaca ATRA olarak bilinen farklılaştırıcı ajandır. ATRA, PML-RARA füzyon proteininin baskıladığı farklılaşma blokajını ortadan kaldırarak olgunlaşmamış promiyelositlerin granülosit evresine ilerlemesini sağlayan bir A vitamini türevi olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda arsenik trioksit adı verilen ikinci farklılaştırıcı ajanın da pediatrik protokollere dahil edilmesiyle birlikte, geleneksel yoğun kemoterapi gereksinimi belirgin biçimde azalmıştır. Düşük ve orta risk grubundaki çocuk olgularda ATRA ve arsenik trioksit kombinasyonu temelli kemoterapisiz yaklaşımlar tercih edilmekte, yüksek risk grubunda ise antrasiklin ya da gemtuzumab ozogamisin gibi ajanlar eklenerek protokol yoğunlaştırılmaktadır.
Risk sınıflaması, tanı anındaki lökosit sayısına ve trombosit düzeyine göre yapılmakta ve çoğu protokolde Sanz skorlaması esas alınmaktadır. Lökosit sayısı on bin hücre üzerinde olan hastalar yüksek risk, on bin altı olup trombosit sayısı kırk bin altında bulunanlar orta risk, her iki parametrenin de eşik değerlerin altında kaldığı olgular ise düşük risk olarak kabul edilmektedir. Çocuk hastalarda yüksek risk grubu oranının yetişkinlere göre daha fazla olduğu literatürde bildirilmekte, bu durumun pediatrik olgulara özgü daha yoğun bir izlem ve destekleyici bakım gerektirdiği vurgulanmaktadır. Risk grubuna göre belirlenen protokol, indüksiyon, konsolidasyon ve idame fazlarından oluşan basamaklı bir yapı çerçevesinde uygulanmaktadır.
Farklılaştırıcı sendrom, eski adıyla retinoik asit sendromu, APL'nin yönetiminde özellikle dikkat edilen klinik tablolardan biri olarak öne çıkmaktadır. ATRA ya da arsenik trioksit başlandıktan sonra ilk birkaç hafta içinde ortaya çıkabilen bu tablo; ateş, nefes darlığı, akciğerlerde infiltratlar, kilo alımı, plevral ya da perikardiyal sıvı birikimi ve hipotansiyon ile karakterizedir. Çocuklarda farklılaştırıcı sendrom yaklaşık yüzde on beş ile yirmi beş arasında bir sıklıkta gözlenmekte, erken tanı koyulduğunda yüksek doz kortikosteroid uygulamasıyla yönetilebilmektedir. Bu nedenle indüksiyon döneminde günlük klinik muayene, vital bulgu takibi, sıvı dengesi izlemi ve gerektiğinde radyolojik değerlendirme süreçleri titizlikle yürütülmektedir.
Kanama kontrolü ve koagülopati yönetimi, indüksiyon fazının en kritik bileşeni olarak kabul edilmektedir. Trombosit transfüzyonları, taze donmuş plazma, fibrinojen konsantresi ya da kriyopresipitat uygulamaları ile pıhtılaşma parametreleri eşik değerler üzerinde tutulmaya çalışılmaktadır. Genel kabul gören yaklaşım, trombosit sayısının kırk bin üzerinde, fibrinojen düzeyinin ise yüz elli miligram desilitre üzerinde tutulmasıdır. Çocuk hastalarda damar erişiminin sınırlılığı, sık invaziv işlem yapılmasının riski ve sedasyon gereksinimi bu süreci daha karmaşık h├óle getirebilmekte, bu nedenle pediatrik hemşirelik ve anestezi ekipleri ile yakın işbirliği önem kazanmaktadır. Kanama riski azalana dek lomber ponksiyon, santral venöz kateter takılması ve diğer invaziv girişimler ertelenmekte ya da güvenli pencerede yapılmaktadır.
Konsolidasyon evresi, indüksiyon sonrası elde edilen morfolojik remisyonun moleküler düzeyde pekiştirilmesi amacıyla planlanmaktadır. Bu dönemde uygulanan ATRA ve arsenik trioksit döngüleri ile minimal kalıntı hastalığın saptanabilir sınırın altına indirilmesi hedeflenmektedir. Konsolidasyon süresi protokole göre değişmekle birlikte genellikle üç ile dört döngüden oluşmakta, her döngü sonrasında kemik iliği incelemesi ile yanıt değerlendirmesi yapılmaktadır. Pediatrik olgularda hastane içi ve ayaktan uygulamaların dengelendiği esnek modellerin tercih edilmesi, çocuğun okul yaşamına ve psikososyal gelişimine olabildiğince az etki edilmesi açısından gözetilen bir yaklaşım olarak öne çıkmaktadır.
İdame tedavisi, özellikle yüksek risk grubundaki çocuk olgularda nüks riskini azaltmak amacıyla iki yıla kadar uzatılabilen düşük dozlu metotreksat, altı merkaptopürin ve aralıklı ATRA uygulamaları çerçevesinde sürdürülmektedir. Düşük ve orta risk grubunda ATRA ve arsenik trioksit temelli kemoterapisiz protokollerin uygulandığı olgularda ise idame fazının atlanabildiği güncel çalışmalarla gösterilmiştir. Bu yaklaşımın çocuk hastalarda uzun dönem yan etki yükünü azalttığı, büyüme ve gelişme parametreleri üzerindeki olumsuz etkileri sınırladığı bildirilmektedir. İdame döneminde düzenli kan sayımı, karaciğer enzimleri ve moleküler kalıntı hastalık takibi rutin olarak yürütülmektedir.
Arsenik trioksit kullanımının çocuk hastalarda gündeme getirdiği özgün konulardan biri kardiyak yan etki profili olarak dikkat çekmektedir. Bu ajanın QT aralığını uzatma potansiyeli bulunduğu için tedavi öncesinde ve süresince düzenli elektrokardiyografi takibi yapılmakta, serum potasyum ve magnezyum düzeyleri optimal sınırlarda tutulmaya çalışılmaktadır. Hepatotoksisite, deri döküntüleri ve nadiren periferik nöropati gibi yan etkiler de klinik takip kapsamında değerlendirilmektedir. ATRA kullanımına bağlı baş ağrısı, psödotümör serebri tablosu, kuru cilt, dudak çatlamaları ve hipertrigliseridemi gibi yan etkiler ise destekleyici yaklaşımlarla yönetilebilmektedir.
Minimal kalıntı hastalık takibi, çocuklarda APL yönetiminin uzun dönem başarısı açısından belirleyici bir bileşen olarak kabul edilmektedir. Konsolidasyon sonrası kemik iliğinden alınan örneklerde PML-RARA transkriptinin polimeraz zincir reaksiyonu ile saptanması, moleküler nüks olarak yorumlanmakta ve morfolojik nüks gelişmeden müdahale fırsatı sunmaktadır. Bu nedenle ilk iki yıl boyunca üç ay aralıklarla, sonraki dönemde ise altı aylık periyotlarla moleküler izlem planlanmaktadır. Moleküler nüks saptandığında arsenik trioksit temelli yeniden indüksiyon, otolog ya da nadiren allojeneik kök hücre nakli seçenekleri değerlendirilmektedir.
Pediatrik APL olgularında merkezi sinir sistemi tutulumu nispeten nadir görülmekle birlikte, özellikle yüksek lökosit sayısıyla başvuran hastalarda ve nüks olgularında risk artmaktadır. Bu nedenle yüksek risk grubundaki çocuklarda profilaktik intratekal kemoterapi uygulamaları protokolde yer almakta, lomber ponksiyon işlemleri koagülopati düzeldikten sonra planlanmaktadır. Beyin omurilik sıvısı incelemesinde blast saptanan olgularda ise intratekal kemoterapi sıklığı arttırılmakta ve sistemik tedaviye beyin omurilik sıvısına geçişi yüksek ajanlar eklenebilmektedir. Bu yaklaşımla merkezi sinir sistemi nüks oranları belirgin biçimde düşük tutulmaya çalışılmaktadır.
Uzun dönem izlemde çocuk APL olgularında büyüme gelişme takibi, endokrin değerlendirme, kardiyak fonksiyon kontrolü, fertilite danışmanlığı ve ikincil maligniteler açısından sürveyans önemli bir yer tutmaktadır. Antrasiklin maruziyeti olan olgularda kardiyak ekokardiyografi belirli aralıklarla yinelenmekte, kümülatif doz takibi yapılmaktadır. Psikososyal değerlendirme ve okul başarısının izlenmesi de multidisipliner ekip yaklaşımı çerçevesinde sürdürülmekte, gerektiğinde çocuk psikiyatristi, sosyal hizmet uzmanı ve eğitim danışmanı süreçte yer almaktadır. Aileye yönelik bilgilendirme toplantıları, hastalığın doğası, tedavi süreci ve uzun dönem beklentiler hakkında gerçekçi bir çerçeve sunmayı amaçlamaktadır.
Modern protokollerle çocukluk çağı APL'sinde uzun dönem hastalıksız sağkalım oranlarının yüzde sekseni belirgin biçimde aştığı, düşük ve orta risk gruplarında bu oranın yüzde doksan beşin üzerine çıkabildiği geniş serilerde bildirilmektedir. Bu olumlu tablonun korunabilmesi için erken tanı, deneyimli bir pediatrik hematoloji onkoloji merkezinde tedavi başlanması, koagülopatinin titizlikle yönetilmesi ve moleküler izlem süreçlerine bağlı kalınması temel başarı belirleyicileri olarak öne çıkmaktadır. Çocuklarda APL yönetimi, hematolog, onkolog, yoğun bakım uzmanı, hemşirelik ekibi, beslenme uzmanı ve psikososyal destek birimlerinin eş güdüm içinde çalıştığı bütüncül bir süreç olarak değerlendirilmekte; bu çok yönlü yapı sayesinde çocuğun sağlığına ve günlük yaşam kalitesine olumlu katkı sağlanmaya çalışılmaktadır.
