Nörofibromatozis, sinir kılıfı hücrelerinden köken alan iyi huylu tümörlerin gelişimine zemin hazırlayan kalıtsal bir grup hastalığı tanımlamaktadır. Bu hastalık grubunun en sık karşılaşılan iki formu, klinik bulguları ve genetik temelleri birbirinden belirgin biçimde ayrışan Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) ve Nörofibromatozis Tip 2 (NF2) olarak sınıflandırılmaktadır. Son yıllarda yapılan moleküler çalışmalar, bu iki tipe ek olarak schwannomatozis adı verilen üçüncü bir alt grubun da bağımsız bir genetik temele dayandığını ortaya koymuştur. Nörofibromatozis çocukluk çağında tanı alan hastalıklar arasında değerlendirilmekte ve yaşam boyu izlem gerektirmektedir. Hastalığın seyrinde gözlemlenen tümör yatkınlığı, hem iyi huylu hem de kötü huylu lezyonların ortaya çıkma olasılığını artırdığından, kanser riski bu hasta grubu için titizlikle ele alınması gereken klinik bir konu olarak öne çıkmaktadır.
Nörofibromatozis Tip 1, 17. kromozom üzerinde yer alan NF1 geninde meydana gelen kayıp işlev mutasyonlarına bağlı olarak gelişmektedir. Bu gen, nörofibromin adı verilen bir tümör baskılayıcı proteinin üretiminden sorumludur. Nörofibromin, hücre çoğalmasını düzenleyen Ras sinyal yolağının kontrolünde görev üstlenmektedir. Genin işlevini yitirdiği durumlarda Ras yolağı kontrolsüz biçimde uyarılmakta ve bu durum, sinir kılıfı hücrelerinin denetimsiz çoğalmasına zemin hazırlamaktadır. Yaklaşık üç binde bir oranında görülen NF1, otozomal dominant geçiş göstermektedir; ancak vakaların yarısına yakın bir kısmında aile öyküsü bulunmamakta ve hastalık yeni ortaya çıkan mutasyonlara bağlı olarak gelişmektedir. Klinik bulgular genellikle çocukluk çağında kendini göstermekte, ilerleyen yaşlarda yeni belirtiler eklenebilmektedir.
NF1 tanısı, ulusal ve uluslararası kılavuzlarda tanımlanan klinik ölçütlere göre konulmaktadır. Sütlü kahve renginde cilt lekeleri, koltuk altı ve kasık bölgesinde çillenme, iris üzerinde Lisch nodülleri olarak adlandırılan pigmente lezyonlar, kemik gelişim bozuklukları, optik sinir gliomu ve birden fazla nörofibrom varlığı tanı kriterleri arasında yer almaktadır. Bu bulguların birkaçının birlikte saptanması durumunda klinik tanı büyük ölçüde desteklenmektedir. Şüpheli olgularda moleküler genetik inceleme ile NF1 geninde mutasyon araştırılması, tanının doğrulanmasında belirleyici rol oynamaktadır. Çocuk hastaların değerlendirilmesinde, büyüme eğrileri, nörolojik muayene, göz dibi incelemesi ve gerektiğinde görüntüleme tetkikleri rutin izlem protokolünün bileşenleri arasında yer almaktadır.
NF1 hastalarında karşılaşılan kanser riski, genel topluma kıyasla belirgin biçimde yüksek seyretmektedir. Yaşam boyu malign tümör geliştirme olasılığının yaklaşık dört ile beş kat arttığı bildirilmektedir. Bu artışın temelinde, nörofibromin işlev kaybının pek çok dokuda hücre çoğalmasını denetleyen mekanizmaları zayıflatması yatmaktadır. NF1 ile ilişkili olduğu en sık gösterilen kötü huylu tümörler arasında malign periferik sinir kılıfı tümörleri, optik yol gliomları, beyin sapı ve diğer santral sinir sistemi gliomları, feokromositoma, gastrointestinal stromal tümörler ve juvenil miyelomonositer lösemi sayılabilmektedir. Ayrıca meme kanseri açısından kadın hastalarda kırk yaş öncesi dönemde artmış risk gözlemlenmekte ve bu durum erken yaşta tarama uygulamalarının değerlendirilmesini gerekli kılmaktadır.
Pleksiform nörofibromlar, NF1 hastalarında özellikle dikkat edilmesi gereken lezyonlar arasında bulunmaktadır. Bu tümörler doğumda mevcut olabilmekte ya da yaşamın ilk yıllarında belirgin hale gelmektedir. Çoğu durumda iyi huylu seyir gösteren pleksiform nörofibromların, yaklaşık yüzde sekiz ile on oranında malign periferik sinir kılıfı tümörüne dönüşebildiği bildirilmektedir. Bu dönüşüm, lezyonda hızlı büyüme, kalıcı ağrı, nörolojik defisit gelişimi veya kıvamda değişiklik gibi bulgularla kendini gösterebilmektedir. Söz konusu uyarıcı belirtilerin varlığında manyetik rezonans görüntüleme ve pozitron emisyon tomografisi gibi ileri tetkikler ile değerlendirme yapılmakta, gerekli görüldüğünde biyopsi planlanmaktadır. Erken dönemde tanı konulan olgularda cerrahi yaklaşım belirleyici öneme sahip olduğundan, izlem protokollerine titiz biçimde uyulması büyük önem taşımaktadır.
Optik yol gliomları, NF1 ile ilişkilendirilen bir diğer önemli tümör grubunu oluşturmaktadır. Bu lezyonlar çoğunlukla yedi yaş öncesi dönemde ortaya çıkmakta ve genellikle düşük dereceli pilositik astrositom histolojisinde gözlemlenmektedir. Bazı olgularda klinik olarak sessiz seyredebilen optik gliomlar, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları, şaşılık veya proptozis gibi bulgularla kendini gösterebilmektedir. Erken çocukluk döneminde düzenli göz muayenesi, fundus incelemesi ve gerekli görüldüğünde görsel uyarılmış potansiyel tetkikleri, bu tümörlerin saptanmasına katkı sağlamaktadır. Belirti veren ya da ilerleme gösteren olgularda kemoterapi temelli yaklaşımlarla süreç yönetilmekte, son yıllarda MEK inhibitörleri gibi hedefe yönelik ilaçlar da klinik kullanıma girmiş bulunmaktadır.
NF1 hastalarında santral sinir sistemi tümörlerinin yanı sıra, beyin sapı gliomları ve yüksek dereceli gliomlar da daha az sıklıkta gözlemlenebilmektedir. Beyin sapı tümörleri çoğunlukla düşük dereceli seyir gösterse de yerleşim yerleri nedeniyle ciddi nörolojik bulgulara yol açabilmektedir. Bu nedenle yeni başlayan baş ağrısı, kusma, denge bozukluğu, çift görme veya yutma güçlüğü gibi şikayetlerin ihmal edilmemesi önerilmektedir. Görüntüleme tetkikleri ile yapılan değerlendirme, tümörün yerleşimi, boyutu ve büyüme hızı hakkında bilgi vermektedir. Yüksek dereceli gliom gelişimi NF1 hastalarında nadir olmakla birlikte, geliştiğinde prognozu olumsuz yönde etkileyen önemli bir klinik durumdur ve multidisipliner bir yaklaşımla yönetilmektedir.
Hematolojik kötü huylu hastalıklar arasında yer alan juvenil miyelomonositer lösemi, NF1 ile ilişkili önemli komplikasyonlardan biri olarak öne çıkmaktadır. Bu lösemi türü genellikle beş yaş öncesi dönemde tanı almakta ve hızlı klinik seyir göstermektedir. Solukluk, halsizlik, ateş, hepatosplenomegali, cilt döküntüleri ve kanama eğilimi gibi bulgularla kendini gösterebilen tablo, kemik iliği incelemesi ile doğrulanmaktadır. NF1 hastalarında ayrıca akut lenfoblastik lösemi ve kronik miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik kötü huylu hastalıkların görülme sıklığında da hafif artış bildirilmektedir. Çocuk hematoloji ve onkoloji uzmanları tarafından yürütülen düzenli kan sayımı takibi, bu tabloların erken dönemde fark edilmesine olanak tanımaktadır.
Feokromositoma, NF1 hastalarında genel topluma kıyasla daha sık karşılaşılan bir adrenal bez tümörü olarak değerlendirilmektedir. Bu tümörler katekolamin salgılayarak yüksek tansiyon atakları, çarpıntı, terleme, baş ağrısı ve solukluk gibi bulgulara yol açabilmektedir. Tedaviye dirençli hipertansiyon veya paroksismal kan basıncı yükselmeleri olan NF1 hastalarında, idrar ve plazmada metanefrin ölçümleri ile birlikte adrenal görüntüleme tetkikleri önerilmektedir. Gastrointestinal stromal tümörler ise sazaltma sisteminin farklı bölgelerinde yerleşebilen ve karın ağrısı, kanama, kütle hissi gibi bulgularla kendini gösterebilen lezyonlardır. NF1 ile ilişkili bu tümörler, klasik gastrointestinal stromal tümörlerden farklı moleküler özellikler taşıyabildiğinden, patolojik değerlendirme ayrı bir önem kazanmaktadır.
Nörofibromatozis Tip 2, 22. kromozom üzerindeki NF2 geninde meydana gelen mutasyonlar nedeniyle gelişmekte ve merlin adı verilen tümör baskılayıcı proteinin işlev kaybıyla seyretmektedir. Yaklaşık yirmi beş binde bir oranında görülen bu form, NF1’den ayrı bir hastalık olarak değerlendirilmektedir. NF2 hastalarında en karakteristik bulgu, çift taraflı vestibüler schwannomlardır. İşitme azlığı, kulak çınlaması ve denge bozukluğu gibi bulgularla kendini gösteren bu tümörler, çoğu durumda genç erişkinlik döneminde tanı almaktadır. NF2’de ayrıca meningiomlar, ependimomlar ve omurilik schwannomları da sık biçimde gözlemlenmektedir. Bu tümörlerin büyük bölümü iyi huylu histoloji göstermekle birlikte, yerleşim yerleri nedeniyle ciddi nörolojik bulgulara neden olabildiğinden klinik açıdan büyük önem taşımaktadır.
NF2 hastalarında kanser riski, NF1’e kıyasla farklı bir profil sergilemektedir. Kötü huylu tümör gelişimi NF1’e göre nadir görülmekte; ancak çok sayıda iyi huylu tümörün birlikte bulunması, ameliyat ve diğer girişim ihtiyacını artırarak yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilmektedir. Schwannomatozis ise SMARCB1 ve LZTR1 genlerinde meydana gelen mutasyonlarla ilişkilendirilen, çoklu schwannom oluşumuyla seyreden ayrı bir klinik antiteyi tanımlamaktadır. Bu hastalarda en belirgin yakınma ağrıdır ve vestibüler schwannom genellikle gözlemlenmemektedir. Schwannomatozis hastalarında malign dönüşüm oranı düşük olmakla birlikte, yaşam boyu izlem önerilmektedir.
Nörofibromatozis hastalarında izlem süreci, multidisipliner bir ekip tarafından yürütülmektedir. Çocuk hematoloji ve onkoloji, çocuk nörolojisi, beyin ve sinir cerrahisi, göz hastalıkları, dermatoloji, ortopedi, genetik ve gerektiğinde endokrinoloji bölümleri arasında koordineli bir çalışma gerekmektedir. İzlem protokolleri yaş gruplarına göre uyarlanmaktadır. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde sütlü kahve lekelerinin sayı ve boyutu, gelişim basamakları, baş çevresi ve göz muayenesi bulguları değerlendirilmektedir. Okul öncesi ve okul çağı çocuklarında ise öğrenme güçlükleri, dikkat eksikliği, davranışsal sorunlar ve büyüme parametreleri ek olarak ele alınmaktadır. Ergenlik döneminde puberte zamanlaması, omurga eğriliği gelişimi ve yeni nörofibrom oluşumu titizlikle takip edilmektedir.
Tanı sürecinde görüntüleme yöntemleri belirleyici bir rol üstlenmektedir. Manyetik rezonans görüntüleme, hem santral sinir sistemi hem de periferik sinir kılıfı lezyonlarının değerlendirilmesinde altın standart olarak kullanılmaktadır. Pleksiform nörofibromların hacim ölçümü, ilerlemenin objektif biçimde izlenmesine olanak tanımaktadır. Pozitron emisyon tomografisi ise malign dönüşüm şüphesi olan lezyonlarda metabolik aktivitenin değerlendirilmesinde yardımcı olmaktadır. Genetik danışmanlık, ailelerin hastalığın geçiş özellikleri, prenatal tanı seçenekleri ve doğum öncesi değerlendirme imkanları hakkında bilgi sahibi olmasına katkı sağlamaktadır. Aile içi taramalar ve etkilenen bireylerin saptanması, erken izlemin başlatılması açısından önem taşımaktadır.
Yaklaşım stratejileri tümörün türü, yerleşimi, büyüme hızı ve hastanın klinik durumuna göre bireyselleştirilmektedir. Belirti vermeyen ve büyüme göstermeyen lezyonlar çoğu durumda yakın gözlem altında izlenmektedir. Bası bulgusu oluşturan, hızlı büyüyen veya kötü huylu dönüşüm şüphesi taşıyan lezyonlarda cerrahi yaklaşım değerlendirilmektedir. Son yıllarda hedefe yönelik tedavilerin klinik kullanıma girmesi, özellikle ameliyatla çıkarılması güç pleksiform nörofibromlarda yeni seçenekler sunmuştur. MEK inhibitörleri olarak adlandırılan ilaç grubu, NF1 ile ilişkili bazı lezyonlarda hacim azalması sağlayarak yönetim stratejisinin önemli bir bileşeni haline gelmiştir. Radyoterapi ise NF2 hastalarında belirli durumlarda gündeme gelmekte; ancak ikincil kötü huylu tümör riski göz önünde bulundurularak titizlikle değerlendirilmektedir.
Nörofibromatozisli çocuklarda yaşam kalitesini doğrudan etkileyen bir diğer alan, bilişsel ve davranışsal süreçlerdir. NF1 hastalarında öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu ile motor koordinasyon sorunları sıklıkla gözlemlenmektedir. Bu nedenle nöropsikolojik değerlendirme ve eğitim destek programları, kapsamlı izlem planının bileşenleri arasında yer almaktadır. Psikososyal destek, hem hasta hem de aile bireyleri için kronik bir hastalıkla yaşamanın getirdiği zorlukların aşılmasında yararlı olmaktadır. Çocuk hematoloji ve onkoloji bölümünde sürdürülen bütüncül yaklaşım, tıbbi izlemin yanı sıra psikososyal gereksinimlerin de göz önünde bulundurulmasını esas almaktadır.
Beslenme, fiziksel aktivite ve yaşam tarzı düzenlemeleri, nörofibromatozis hastalarında genel sağlığın korunmasına katkı sağlayan unsurlar arasında değerlendirilmektedir. Dengeli beslenme, yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı, kemik sağlığının desteklenmesi açısından önemlidir; çünkü NF1 hastalarında düşük kemik mineral yoğunluğu daha sık karşılaşılan bir durumdur. Düzenli fiziksel aktivite, kas iskelet sisteminin güçlendirilmesine yardımcı olmakta ve omurga eğriliği gelişimi açısından koruyucu etki gösterebilmektedir. Sigara ve alkolden uzak durulması, genel kanser riski yüksek olan bu hasta grubunda ayrıca önem kazanmaktadır. İlerleyen yaşlarda kardiyovasküler izlem, kan basıncı kontrolü ve renal arter darlığı gibi vasküler bulguların değerlendirilmesi de izlem planının kapsamına dahil edilmektedir.
Nörofibromatozis ve kanser riski konusu, genetik temelleri, klinik bulguları ve izlem gereksinimleri birlikte değerlendirildiğinde, ömür boyu sürdürülen yapılandırılmış bir takip sürecinin önemini ortaya koymaktadır. Erken tanı, düzenli izlem ve gerektiğinde uygulanan girişimler ile birçok komplikasyonun zamanında saptanması mümkün olmakta, böylece hastaların yaşam kalitesinin korunmasına katkı sağlanmaktadır. Hastalığın bireyden bireye farklı seyir gösterebilmesi, izlemin bireyselleştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Çocuk hematoloji ve onkoloji bölümünde sürdürülen değerlendirme, hem hematolojik kötü huylu hastalıkların hem de solid tümörlerin erken dönemde fark edilmesine olanak tanıyan kapsamlı bir çerçeve sunmaktadır. Bu sayede nörofibromatozisli bireyler, kanser riskinin yönetilebildiği bir izlem ortamında destek almaktadır.
