PFAPA sendromu, çocukluk çağında ortaya çıkan periyodik ateş tablolarının en sık görülen biçimlerinden biri olarak tanımlanmaktadır. İsmini oluşturan harflerin açılımı; periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenit şeklindedir. Bu dört temel klinik bulgunun düzenli aralıklarla yinelenmesi, hastalığın ayırt edici özelliğini ortaya koymaktadır. Çocuk romatoloji pratiğinde otoenflamatuvar hastalıklar başlığı altında değerlendirilen PFAPA, ailesel geçişin sınırlı olduğu, genetik temelin henüz tam olarak aydınlatılamadığı bir tablo olarak öne çıkmaktadır. Hastalığın seyri çoğu durumda iyi huylu kabul edilse de yineleyen ateş atakları nedeniyle aile yaşamında ve okul devamlılığında önemli aksaklıklara yol açabilmektedir.
Sendromun klinik tanımlaması ilk kez 1987 yılında yapılmış olup o tarihten itibaren pediatrik literatürde giderek artan bir ilgiyle ele alınmıştır. Başlangıç yaşı genellikle beş yaşın altındadır ve olguların büyük bölümünde ilk atak iki ile dört yaş arasında gözlenmektedir. Erkek çocuklarda kız çocuklara kıyasla bir miktar daha sık karşılaşıldığı bildirilmektedir. Atakların belirli bir ritim izlemesi, ailelerin takvim üzerinde ateş günlerini önceden kestirebilmesine olanak sağlayan en dikkat çekici özelliklerden biridir. Üç ile altı haftalık aralıklarla yinelenen tablo, bu öngörülebilirliği sayesinde diğer periyodik ateş sendromlarından ayrılmaktadır.
Etiyopatogenez açısından PFAPA, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin düzensiz aktivasyonu ile karakterize bir otoenflamatuvar süreç olarak değerlendirilmektedir. Edinsel bağışıklığın aksine, antijen spesifik bir yanıttan çok inflamazom yolaklarının ve sitokin ağlarının uygunsuz tetiklenmesi söz konusudur. Yapılan çalışmalarda atak dönemlerinde interlökin altı, interlökin on sekiz, tümör nekroz faktör alfa ve gama interferon düzeylerinde belirgin yükselme saptanmıştır. Atak dışı dönemlerde ise bu mediatörlerin büyük ölçüde normal seviyelere döndüğü gözlenmektedir. Bu bulgular, hastalığın sürekli değil ataklarla seyreden enflamatuvar bir tablo olduğunu doğrulamaktadır.
Klinik tablonun en belirgin bileşeni yüksek ateştir. Otuz dokuz ile kırk bir derece arasında değişen ateş, çoğunlukla aniden ortaya çıkmakta ve antipiretik ilaçlara kısmi yanıt vermektedir. Ateşin süresi ortalama üç ile altı gün arasındadır. Atak döneminde çocuklarda halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı ve karın ağrısı sıklıkla eşlik eden yakınmalar arasında yer almaktadır. Aftöz stomatit, ağız içi mukozada küçük, ağrılı ülserler şeklinde belirebilmekte; ancak olguların yalnızca bir bölümünde belirgin biçimde gözlenmektedir. Farenjit bulgusu, boğazda kızarıklık ve bademciklerde eksuda ile kendini göstermekte, bu nedenle sıklıkla bakteriyel tonsillit ile karıştırılmaktadır. Servikal adenit, boyun bölgesinde özellikle ön servikal zincirde hassas lenf bezi büyümeleri biçiminde ortaya çıkmaktadır.
Tanı sürecinin temelinde dikkatli bir öykü alımı ve fizik muayene bulunmaktadır. Marshall ölçütleri olarak bilinen tanı kriterleri günümüzde yaygın biçimde kullanılmaktadır. Bu ölçütlere göre beş yaşından önce başlayan, düzenli aralıklarla yinelenen ateş atakları; ataklara aftöz stomatit, farenjit veya servikal adenitten en az birinin eşlik etmesi; atak dışı dönemde tamamen sağlıklı bir görünüm bulunması ve normal büyüme ile gelişmenin sürmesi temel ölçütler olarak kabul edilmektedir. Ayrıca üst solunum yolu enfeksiyonlarının dışlanması ve siklik nötropeni ile diğer kalıtsal periyodik ateş sendromlarının ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulması önerilmektedir.
Laboratuvar incelemelerinde atak döneminde lökositoz, nötrofili, sedimentasyon hızında artış ve C reaktif protein yüksekliği saptanmaktadır. Prokalsitonin değerleri genellikle hafif yükselmektedir. Atak dışı dönemlerde tüm bu parametreler normal sınırlara dönmektedir. Bu dalgalanma profilinin belgelenmesi, hem tanıyı desteklemek hem de ailenin atak dönemlerini izleyebilmesi açısından değerlidir. Boğaz kültürü genellikle negatif sonuç vermekte; pozitif bulunduğunda dahi A grubu beta hemolitik streptokok dışı flora ile karşılaşılmaktadır. Görüntüleme yöntemleri rutin olarak gerekmemekte, yalnızca atipik seyir gösteren olgularda başvurulmaktadır.
Ayırıcı tanıda öncelikle siklik nötropeni göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tabloda da düzenli aralıklarla ateş atakları görülmekle birlikte, kan sayımında nötrofil sayısının belirgin biçimde düştüğü dönemler eşlik etmektedir. Ailesel Akdeniz ateşi, hiper IgD sendromu, TNF reseptörü ilişkili periyodik sendrom ve kriyopirin ilişkili periyodik sendromlar diğer önemli ayırıcı tanılar arasında yer almaktadır. Bu hastalıkların büyük bölümünde genetik mutasyonlar saptanabilmekte, klinik seyir ve ek bulgular farklılık göstermektedir. Tekrarlayan tonsillit, adenoviral enfeksiyonlar ve Epstein Barr virüsü enfeksiyonu da ateşli tablolar nedeniyle ayırıcı tanıda değerlendirilmektedir.
Hastalığın yönetiminde benimsenen başlıca üç yaklaşım bulunmaktadır. Atak dönemine yönelik semptomatik destek, atakların önlenmesine yönelik koruyucu yaklaşım ve cerrahi seçenekler bu basamakları oluşturmaktadır. Atak sırasında tek doz oral kortikosteroid kullanımı, ateşin saatler içinde belirgin biçimde gerilemesini sağlayan en dikkat çekici yaklaşımdır. Prednizolon ya da betametazon tek dozda uygulandığında, ateş ve genel durum hızla düzelmektedir. Ancak bu kullanımın ataklar arası süreyi kısaltabildiği gözlenmiştir. Bu nedenle steroid uygulamasının sıklığı ve dozu çocuk romatoloji uzmanı tarafından bireysel olarak değerlendirilmektedir.
Koruyucu seçenekler arasında simetidin ve kolşisin gibi ilaçlar öne çıkmaktadır. Simetidin histamin iki reseptör blokeri olmasına karşın bağışıklık düzenleyici özellikleri nedeniyle bazı olgularda atak sıklığını azaltabilmektedir. Kolşisin, ailesel Akdeniz ateşindeki başarısının ardından PFAPA olgularında da denenmiş ve özellikle sık atak geçiren çocuklarda yararlı sonuçlar bildirilmiştir. Bu ilaçların kullanımına karar verilirken atakların sıklığı, şiddeti, çocuğun okul devamlılığı ve aile yaşamına etkisi göz önünde bulundurulmaktadır. İlaç seçimi mutlaka deneyimli bir çocuk romatoloji hekimi gözetiminde yapılmalıdır.
Tonsillektomi, dirençli olgularda gündeme gelen cerrahi bir seçenektir. Adenoidektomi ile birlikte ya da tek başına uygulanabilmektedir. Yapılan meta analizlerde tonsillektominin olguların önemli bir bölümünde atakları belirgin biçimde azalttığı gösterilmiştir. Ancak her çocuk için uygun bir yaklaşım olmayıp endikasyon kararı titizlikle verilmelidir. Cerrahi seçeneğin değerlendirilmesinde atak sıklığının yüksek olması, medikal yaklaşımlara yetersiz yanıt, okul devamlılığında ciddi aksaklıklar ve büyüme gelişme üzerindeki olumsuz etkiler temel ölçütler arasında yer almaktadır. Operasyon kararı çocuk romatoloji ve kulak burun boğaz uzmanlarının ortak değerlendirmesiyle alınmaktadır.
Hastalığın uzun dönem seyri genellikle olumlu yönde ilerlemektedir. Çocukların büyük bölümünde ergenlik döneminden önce atakların sıklığı azalmakta ve sonunda tamamen sonlanmaktadır. Ortalama hastalık süresi dört ile sekiz yıl arasında değişmektedir. Büyüme ve gelişme parametreleri çoğu olguda etkilenmemekte, atak dışı dönemlerde çocuklar tamamen sağlıklı bir görünüm sergilemektedir. Erişkin yaşa kadar süren olgular nadiren bildirilmiş olup bu durumda ayırıcı tanı yeniden gözden geçirilmektedir. Hastalığın amiloidoz gibi uzun dönem komplikasyonlara yol açmadığı, bu yönüyle ailesel Akdeniz ateşinden ayrıldığı belirtilmektedir.
Aileye yönelik bilgilendirme süreci, hastalığın yönetiminde belirleyici bir yer tutmaktadır. Atakların öngörülebilirliği konusunda ailelere ayrıntılı bilgi verilmesi, gereksiz antibiyotik kullanımının önüne geçmektedir. Her ateş atağında acil servise başvurmak yerine, önceden belirlenmiş bir yaklaşım planı çerçevesinde hareket edilmesi önerilmektedir. Ailelerin atak takvimi tutması, sıklığın ve şiddetin objektif biçimde izlenmesine yardımcı olmaktadır. Okul döneminde öğretmenlerin durumdan haberdar edilmesi, çocuğun akademik yaşamının olumsuz etkilenmemesi açısından önemli görülmektedir.
Beslenme ve günlük yaşam alışkanlıkları konusunda özel bir kısıtlama bulunmamaktadır. Dengeli beslenme, düzenli uyku ve yeterli sıvı tüketimi atak dönemlerinde genel iyilik halinin korunmasına katkı sağlamaktadır. Ateşli dönemlerde çocuğun bol sıvı alması, dinlenmesi ve aşırı fiziksel aktiviteden kaçınması önerilmektedir. Atak dışı dönemlerde ise sosyal yaşam, spor faaliyetleri ve okul katılımı tamamen normal biçimde sürdürülebilmektedir. Aşı takviminde herhangi bir değişiklik gerekmemekte, koruyucu hekimlik uygulamaları olağan biçimde yürütülmektedir.
Çocuk romatoloji polikliniklerinde PFAPA ön tanısı düşünülen olgularda kapsamlı bir değerlendirme süreci yürütülmektedir. İlk başvuruda ayrıntılı öykü, soy geçmiş, atakların özellikleri ve eşlik eden bulgular sorgulanmaktadır. Daha sonra fizik muayene, laboratuvar incelemeleri ve gerektiğinde genetik analizler ile ayırıcı tanı tamamlanmaktadır. Tanı kesinleştikten sonra yönetim planı çocuğun yaşına, atak sıklığına, aile tercihlerine ve eşlik eden durumlara göre bireyselleştirilmektedir. Düzenli izlem aralıkları çoğunlukla üç ile altı ay olarak belirlenmekte, gerektiğinde sıklaştırılmaktadır.
Psikososyal boyut da hastalığın yönetiminde ihmal edilmemesi gereken bir alandır. Yineleyen ateş atakları çocukta kaygıya, ailelerde tükenmişlik duygusuna yol açabilmektedir. Bu nedenle çocuk romatoloji ekibinin yanı sıra gerektiğinde çocuk psikiyatristi ya da klinik psikolog desteği önerilmektedir. Aile içi iletişimin güçlendirilmesi, hastalık hakkında doğru bilgi aktarımının sürdürülmesi ve diğer kardeşlerin sürece dahil edilmesi bütüncül yaklaşımın önemli bileşenleri arasındadır. Çocuğun yaşına uygun anlatımlarla hastalığa ilişkin bilgilendirilmesi, uyum sürecini kolaylaştırmaktadır.
Güncel araştırmalar, PFAPA sendromunun moleküler temellerine ve olası genetik yatkınlık faktörlerine odaklanmaktadır. Bazı çalışmalar inflamazom kompleksinin düzenlenmesinde rol oynayan genlerdeki varyasyonların hastalığa yatkınlık oluşturabileceğini düşündürmektedir. Mikrobiyota değişiklikleri, T hücre alt grupları ve düzenleyici sitokin profilleri üzerine yürütülen çalışmalar, ileride hedefe yönelik yaklaşımların geliştirilmesine zemin hazırlayabilecek niteliktedir. Biyolojik ajanların seçilmiş dirençli olgularda denenmesine ilişkin bildirimler de literatürde yer almakta, ancak rutin kullanım önerilmemektedir. Bilimsel bilgi birikiminin artmasıyla birlikte yönetim seçeneklerinin daha da bireyselleşeceği öngörülmektedir.