Çocukta hiperinsülinizm, pankreasın beta hücrelerinden uygunsuz ve düzensiz insülin salınımına bağlı olarak gelişen, yenidoğan ve erken çocukluk döneminde tekrarlayan hipoglisemi atakları ile kendini gösteren önemli bir endokrin bozukluktur. Glukoz düzeyinin düşmesine rağmen insülin baskılanmasının yetersiz kalması, beyin için temel enerji kaynağı olan glukozun yanı sıra alternatif yakıt sayılan keton cisimlerinin de üretimini engellemektedir. Bu çift yönlü yakıt kısıtlılığı, nörolojik hasar açısından ciddi bir risk oluşturduğundan, doğru tanı algoritmasının erken uygulanması büyük önem taşımaktadır. Koru Hastanesi Çocuk Endokrinolojisi yaklaşımında, hipoglisemi atağı sırasında elde edilen kritik örnek incelemesi, görüntüleme yöntemleri ve genetik analiz aşamalarının basamaklı bir biçimde değerlendirilmesi esas alınmaktadır.
Tanısal sürecin ilk basamağı, hipogliseminin gerçek anlamda var olup olmadığının kanıtlanmasıdır. Whipple üçlüsü olarak adlandırılan klinik çerçeve; düşük kan şekeri değeri, eş zamanlı nörolojik ya da otonom belirtilerin varlığı ve glukoz verilmesiyle bulguların hızla gerilemesi şeklinde tanımlanmaktadır. Yenidoğanlarda bu klasik üçlünün yerine; emmede isteksizlik, hipotoni, titreme, apne, siyanoz ve nöbet gibi spesifik olmayan bulgular ön plana çıkabilmektedir. Süt çocukluğu döneminde ise solukluk, terleme, irritabilite, uyku h├óli ve beslenme aralarının uzamasıyla belirginleşen huzursuzluk gözlenmektedir. Klinik tablonun yorumlanmasında, beslenme öyküsünün ayrıntılı sorgulanması ve ailenin tariflediği atak sıklığının kayıt altına alınması büyük değer taşımaktadır.
Hipoglisemi şüphesi taşıyan hastalarda, plazma glukoz düzeyinin laboratuvar yöntemiyle teyit edilmesi gerekmektedir. Yatak başı glukometre ölçümleri tarama amacıyla yararlı olsa da, düşük değerlerin venöz kan örneği üzerinden enzimatik yöntemle doğrulanması önerilmektedir. Çocuklarda hipoglisemi eşik değeri tartışmalı olmakla birlikte, yenidoğan döneminden sonra 50 mg/dL ve altındaki ölçümler patolojik kabul edilmektedir. Hiperinsülinizmde sıklıkla 40-45 mg/dL altında değerler saptanmakta, bazı olgularda kritik düşüşler nörolojik bulguların ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Bu nedenle tanı algoritmasının başlangıç aşamasında, ölçüm yönteminin güvenilirliği ve örnek alınma zamanlamasının doğruluğu özenle değerlendirilmektedir.
Tanı sürecinin en kritik adımı, hipoglisemi anında alınan kritik örnek incelemesidir. Plazma glukoz değeri 50 mg/dL altına indiğinde, henüz dekstroz uygulaması yapılmadan önce bir dizi laboratuvar tetkikinin eş zamanlı çalışılması gerekmektedir. Bu örneklemede insülin, C-peptit, proinsülin, büyüme hormonu, kortizol, serbest yağ asitleri, beta-hidroksibütirat, laktat, amonyak, kan gazı ve idrar keton düzeyleri incelenmektedir. Hiperinsülinizm tanısının laboratuvar bileşeni; düşük glukoz değerine rağmen ölçülebilir insülin (genellikle 2 ┬ÁU/mL üzerinde), baskılanmış serbest yağ asitleri (1,5 mmol/L altında), düşük beta-hidroksibütirat (2 mmol/L altında) ve glukagon uygulamasına glukozun en az 30 mg/dL yükselmesi şeklinde yanıt vermesi ile karakterize edilmektedir.
Hiperinsülinizmin ayırıcı tanısında, çocukluk çağı hipoglisemilerinin diğer nedenleri sistematik biçimde dışlanmaktadır. Yağ asidi oksidasyon bozuklukları, glikojen depo hastalıkları, glukoneogenez defektleri, organik asidemiler ve hormon eksiklikleri her biri kendine özgü laboratuvar paterni ortaya koymaktadır. Örneğin yağ asidi oksidasyon defektlerinde serbest yağ asitleri yüksek ancak ketogenez baskılanmış olarak izlenmektedir. Glikojen depo hastalıklarında hepatomegali ve laktik asidoz dikkat çekmektedir. Kortizol veya büyüme hormonu eksikliğinde ise hormon düzeylerinde belirgin düşüklük saptanmaktadır. Bu nedenle kritik örnek panelinin eksiksiz çalışılması, ayırıcı tanı açısından yol gösterici niteliktedir.
Klinik ve biyokimyasal değerlendirmenin ardından, hiperinsülinizmin alt tipinin belirlenmesi sürecine geçilmektedir. Konjenital hiperinsülinizm; geçici ve kalıcı formlar olmak üzere iki ana grupta incelenmektedir. Geçici formlar, intrauterin büyüme geriliği, perinatal asfiksi, diyabetik anne bebeği ve Rh uyuşmazlığı gibi durumlara eşlik edebilmekte, çoğunlukla birkaç gün ile birkaç hafta içinde kendiliğinden gerilemektedir. Kalıcı formlar ise genetik temelli olup, ATP duyarlı potasyum kanalı genlerindeki (ABCC8, KCNJ11) mutasyonlar başta olmak üzere GLUD1, GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2 ve PMM2 gibi pek çok gende tanımlanan değişikliklerle ilişkilendirilmektedir. Genetik analiz, hem prognoz tahmini hem de klinik yaklaşımın belirlenmesi açısından temel bir araç h├óline gelmiştir.
Konjenital hiperinsülinizmin histopatolojik açıdan iki ana formu bulunmaktadır. Diffüz form, pankreasın tüm beta hücrelerini etkileyen ve genellikle ATP duyarlı potasyum kanalı genlerindeki resesif mutasyonlardan kaynaklanan bir tablodur. Fokal form ise pankreasın belirli bir bölgesinde anormal beta hücre proliferasyonu ile karakterizedir ve paternal mutasyonun, maternal alelin somatik kaybı ile birleşmesi sonucu ortaya çıkmaktadır. İki form arasındaki ayrım, klinik açıdan kritik önem taşımakta; çünkü fokal lezyonların cerrahi olarak çıkarılmasıyla hastalığın yönetiminde belirgin başarı sağlanabilmektedir. Bu ayrımın yapılabilmesi için 18F-DOPA pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntülemesi günümüzde altın standart yöntem olarak kabul görmektedir.
18F-DOPA PET incelemesi, beta hücrelerinin radyofarmasötiği yoğun biçimde tutması esasına dayanmaktadır. Fokal lezyonlar, sınırlı bir bölgede yüksek tutulum gösterirken; diffüz formda pankreas dokusunun tamamında homojen bir tutulum izlenmektedir. Bilgisayarlı tomografi ile birlikte yapılan görüntüleme (PET/BT), lezyonun anatomik konumunu da ortaya koyarak cerrahi planlamaya yön vermektedir. Görüntüleme öncesinde diazoksit ve oktreotid gibi ilaçların kesilmesi gerekmektedir; çünkü bu ajanlar radyofarmasötik tutulumunu etkileyebilmektedir. Yenidoğan ve süt çocuklarında görüntüleme sırasında sedasyon ve glukoz infüzyonu eş zamanlı sürdürülmekte, böylece inceleme süresince hipoglisemi gelişmesi önlenmektedir.
Genetik analiz, tanı algoritmasının temel bir bileşeni h├óline gelmiş olup, klinik karar ağacının ilerleyen basamaklarında belirleyici rol üstlenmektedir. Yeni nesil dizileme yöntemleri ile hiperinsülinizm ile ilişkili gen panellerinin eş zamanlı taranması mümkün olmaktadır. ABCC8 ve KCNJ11 genlerindeki resesif mutasyonlar genellikle diazoksite yanıtsız diffüz hastalıkla ilişkilendirilmektedir. Tek paternal ABCC8 ya da KCNJ11 mutasyonu saptanan hastalarda fokal hastalık olasılığı yüksek kabul edilmekte ve bu olgularda 18F-DOPA PET öncelikle planlanmaktadır. GLUD1 mutasyonları hiperinsülinizm-hiperamoneminin sendromu ile ilişkilidir; bu olgularda protein yüklemesi sonrası hipoglisemi ve persistan hiperamonemi dikkat çekmektedir. HADH mutasyonları lösin duyarlı hipoglisemiye, HNF4A ve HNF1A mutasyonları ise makrozomi ve neonatal hiperinsülinizmin yanı sıra ilerleyen yaşlarda diyabete eğilime yol açabilmektedir.
Tanı algoritmasının önemli bir unsuru da, hiperinsülinizmden şüphelenilen hastada provokasyon testlerinin dikkatli biçimde uygulanmasıdır. Açlık testi, çocukluk çağı hipoglisemilerinin ayırıcı tanısında klasik bir yöntem olmakla birlikte, hiperinsülinizmin tipik tablosunda zaten kısa açlık sürelerinde hipoglisemi gözlendiği için her olguda gerekli olmayabilmektedir. Lösin yükleme testi, GLUD1 ve HADH mutasyonları gibi protein duyarlı formların ortaya konmasında yararlıdır. Glukagon stimülasyon testi, hipoglisemi anında pankreatik glikojen depolarının korunup korunmadığını değerlendirmek amacıyla kullanılmaktadır; çünkü hiperinsülinizmde insülin etkisiyle glikojen depoları korunduğundan, glukagona belirgin glukoz yükselmesi yanıtı alınmaktadır. Bu testler, deneyimli merkezlerde ve yoğun glukoz monitörizasyonu eşliğinde uygulanmaktadır.
Tanı sürecinde göz ardı edilmemesi gereken bir başka konu, sendromik formların ayırt edilmesidir. Beckwith-Wiedemann sendromu, makrozomi, makroglossi, omfalosel ve hemihiperplazi ile karakterize olup, olguların önemli bir bölümünde geçici ya da kalıcı hiperinsülinizm bulguları ortaya çıkmaktadır. Kabuki sendromu, Sotos sendromu, Costello sendromu ve Turner sendromu gibi tablolar da hiperinsülinizm ile birlikte görülebilmektedir. Konjenital glikozilasyon bozuklukları (özellikle PMM2-CDG) ve Usher sendromu Tip 1C gibi nadir durumlar da ayırıcı tanı listesinde yer almaktadır. Bu nedenle dismorfik bulguların varlığı, eşlik eden organ sistemi anomalileri ve büyüme paternleri tanı algoritmasının her basamağında değerlendirilmektedir.
Süt çocukluğu sonrası dönemde ortaya çıkan hiperinsülinizm olgularında, edinsel nedenlerin de göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Egzersize bağlı hiperinsülinizm, SLC16A1 geninin nadir mutasyonları ile ilişkilendirilmekte ve fiziksel aktivite sonrası gelişen hipoglisemi atakları ile dikkat çekmektedir. Postprandiyal (yemek sonrası) hipoglisemi formları, mide cerrahisi sonrası ya da dumping sendromu zemininde ortaya çıkabilmektedir. İnsülinoma, çocukluk çağında nadir görülmekle birlikte özellikle MEN1 sendromu ailelerinde dışlanması gereken bir tanıdır. Bu olgularda abdominal manyetik rezonans görüntüleme, endoskopik ultrason ve selektif arteriyel kalsiyum stimülasyon testi gibi ileri inceleme yöntemleri devreye girmektedir. Faktisiyöz hipoglisemi, dışarıdan insülin uygulamasına bağlı olarak ortaya çıktığında C-peptit düzeyinin baskılanmış bulunması ile ayırt edilmektedir.
Tanı sürecinin laboratuvar boyutunda dikkat edilmesi gereken bir başka konu, IGF-1 ve IGFBP-1 düzeylerinin değerlendirilmesidir. İnsülin, IGFBP-1 sentezini baskılayan güçlü bir hormondur; bu nedenle hipoglisemi anında düşük IGFBP-1 değerlerinin saptanması, hiperinsülineminin dolaylı kanıtı olarak yorumlanmaktadır. Adacık hücresi otoantikorlarının taranması, otoimmün hipoglisemi tablolarının dışlanması açısından önerilmektedir. Sülfonilüre türevi ilaçların kazara alınması, klinik tabloyu hiperinsülinizm ile karıştırabileceğinden, gerekli durumlarda idrarda ilaç taraması yapılmaktadır.
Yenidoğan döneminde hiperinsülinizm tanısı koyulan bir bebekte, glukoz infüzyon hızının (GIR) ölçülmesi tanısal değer taşımaktadır. Normoglisemiyi sürdürebilmek için gereken glukoz infüzyon hızının 8 mg/kg/dakika değerini aşması, hiperinsülinizm açısından oldukça anlamlı bir bulgudur. Sağlıklı yenidoğanlarda bu değer genellikle 4-6 mg/kg/dakika aralığındadır. Yüksek GIR ihtiyacı, klinik şüphenin laboratuvar incelemesi ile birlikte değerlendirilerek tanıya yönlendirilmektedir. Aynı zamanda santral venöz kateter gereksinimi ve diazoksit yanıtı da tanı algoritmasının yönetim aşamasında kritik bilgi sağlamaktadır.
Diazoksit yanıtının değerlendirilmesi, tanı sonrası izlemin yönlendirilmesinde belirleyici bir basamaktır. Genellikle 5-15 mg/kg/gün dozunda uygulanan diazoksit, beş günlük deneme süresinin sonunda normoglisemiyi koruyabiliyorsa olgu diazoksite yanıtlı olarak değerlendirilmektedir. Bu yanıt, çoğunlukla GLUD1, HADH, HNF4A ve baskın ABCC8/KCNJ11 mutasyonları taşıyan hastalarda izlenmektedir. Resesif ABCC8/KCNJ11 mutasyonlu olguların önemli bir kısmı diazoksite yanıtsız kalmakta ve bu durumda tedavi kararları, oktreotid, sürekli glukoz desteği veya cerrahi seçenekler doğrultusunda yeniden gözden geçirilmektedir. Diazoksit kullanımı sırasında sıvı retansiyonu, hipertrikoz ve pulmoner hipertansiyon gibi yan etkiler açısından düzenli izlem gerekli görülmektedir.
Çocuk Endokrinolojisi pratiğinde hiperinsülinizm tanı algoritmasının başarısı, klinik şüphenin erken oluşturulması, kritik örneğin hipoglisemi anında doğru biçimde toplanması, ayırıcı tanının sistematik biçimde yapılması ve genetik ile görüntüleme yöntemlerinin yerinde kullanılmasına bağlıdır. Bu algoritmanın eksiksiz uygulanması; nörogelişimsel sonuçların korunmasına, uygun izlem planının oluşturulmasına ve aileye sunulan genetik danışmanlığın güvenilir bir zemine oturmasına katkı sağlamaktadır. Multidisipliner ekip yaklaşımı içerisinde çocuk endokrinoloğu, neonatolog, çocuk cerrahı, genetik uzmanı, nükleer tıp ve radyoloji uzmanları ortak değerlendirme süreci yürütmekte; her hastaya özgü tanısal yol haritası, basamaklı ve kanıta dayalı biçimde şekillendirilmektedir.
