Hemofagositik Sendrom

Hemofagositik sendrom, bağışıklık sisteminin aşırı ve kontrolsüz biçimde aktive olduğu, vücutta belirgin bir iltihap fırtınasına yol açan ciddi bir tablodur. Bu durumda makrofaj adı verilen savunma hücreleri, normalde mikroplara karşı yaptıkları işi şaşırır ve kendi kan hücrelerini, yani alyuvarları, akyuvarları ve trombositleri yutmaya başlar. Tıp dilinde "hemofagositoz" olarak tanımlanan bu süreç, kemik iliği, dalak, karaciğer ve lenf bezleri başta olmak üzere pek çok dokuda görülür. Hastanın genel durumu kısa süre içinde bozulabilir, ateş düşmez ve kan değerlerinde hızlı düşüşler ortaya çıkar.

Bu sendrom, hem çocuklarda hem de erişkinlerde görülebilen, ancak farkındalığı görece az olan bir tablodur. Bazen genetik bir yatkınlık zemininde, bazen de bir enfeksiyon, kanser ya da romatolojik hastalığın tetiklemesiyle ortaya çıkar. Tanının erken konulması, yoğun bakım gereksinimini azaltması ve sağkalımı belirlemesi açısından önemlidir. Yazının ilerleyen bölümlerinde hemofagositik sendromun kimlerde sık görüldüğü, hangi belirtilerle kendini gösterdiği, nedenleri, tanı aşamaları, olası komplikasyonları ve hangi durumda hekime başvurulması gerektiği ayrıntılı biçimde ele alınmaktadır.

Kimlerde Görülür?

Hemofagositik sendrom, her yaş grubunda görülebilen ancak iki uçta yoğunlaşan bir tablodur. Birinci uç, bebeklik ve erken çocukluk dönemindeki kalıtsal formdur. Bu grupta hastalık ailesel hemofagositik lenfohistiyositoz olarak tanımlanır ve genellikle ilk bir yaş içinde belirti verir. Akraba evliliklerinin sık olduğu bölgelerde sıklığı artar. İkinci uç ise erişkin yaş grubudur. Bu grupta tablo çoğunlukla başka bir hastalığa eşlik eden edinsel form şeklinde karşımıza çıkar.

Bağışıklık sistemi baskılanmış kişiler, hemofagositik sendrom açısından özellikle riskli kabul edilir. Organ nakli sonrası bağışıklık baskılayıcı ilaç kullananlar, kemoterapi alan onkoloji hastaları, ileri evre HIV enfeksiyonu olanlar ve uzun süreli kortizon tedavisi gören bireyler bu grupta yer alır. Bu kişilerde sıradan bir virüs enfeksiyonu bile aşırı bir bağışıklık yanıtını tetikleyebilir ve sendromun gelişimine zemin hazırlayabilir.

Romatolojik hastalığı bulunan bireyler de risk altındadır. Sistemik juvenil idiyopatik artrit, erişkin başlangıçlı Still hastalığı ve lupus gibi tablolarda görülen "makrofaj aktivasyon sendromu" hemofagositik sendromun özel bir alt grubudur. Lenfoma başta olmak üzere bazı kan kanserleri de bu tabloyu tetikleyebilir. Türkiye'de Akdeniz bölgesinden yayılan visseral leyşmanyaz gibi parazit enfeksiyonlarının da çocukluk çağında önemli bir tetikleyici olduğu bilinmektedir.

Cinsiyet açısından belirgin bir fark gözlenmese de bazı çalışmalar erkeklerde sıklığın hafif daha yüksek olduğunu göstermektedir. Genetik formda etkilenen kardeş öyküsü, akraba evliliği ve açıklanamayan bebeklik dönemi kayıpları aile hikayesinde dikkat çekici bulgular arasındadır. Bu nedenle aile öyküsü detaylı sorgulanır.

Belirtileri ve Bulguları Nelerdir?

Hemofagositik sendromun en belirgin başlangıç bulgusu, düşmeyen ve yüksek seyreden ateştir. Ateş genellikle 38,5 derecenin üzerinde seyreder, birkaç günden uzun sürer ve antibiyotik tedavilerine yanıt vermez. Ateşe halsizlik, iştahsızlık, gece terlemeleri ve belirgin kilo kaybı eşlik edebilir. Hasta günlük işlerini yapamaz hale gelir, kısa mesafede dahi yorulur ve uyku düzeni bozulur. Bu tablo, sıradan bir enfeksiyonun ötesinde bir sürecin işlediğini düşündürür.

Karında dolgunluk hissi ve sol üst bölgede ağrı, dalak büyümesine bağlı sık görülen yakınmalardır. Karaciğer büyümesi nedeniyle sağ üst bölgede de rahatsızlık olabilir. Bazı hastalarda ciltte ve gözlerde sararma, koyu renkli idrar ve açık renkli dışkı gibi karaciğer işlevlerinde bozulmaya bağlı belirtiler eklenir. Boyunda, koltuk altında ve kasıkta büyümüş lenf bezleri ele gelebilir. Bu bulgular, ailenin ya da hekimin dikkatini çeken erken işaretler arasındadır.

Kan değerlerindeki düşüşler nedeniyle solukluk, çabuk yorulma, çarpıntı, nefes darlığı ve dişeti kanamaları ortaya çıkabilir. Hafif darbelerle oluşan morluklar, burun kanamaları ve ciltte küçük kırmızı noktalar trombosit düşüklüğünün habercisidir. Hastanın daha önce yaşamadığı sıklıkta enfeksiyonlara yakalanması ise akyuvarların azalmasıyla ilişkilidir. Bu üçlü düşüş tıbbi terimle "pansitopeni" olarak tanımlanır ve sendromun en kritik laboratuvar bulgularındandır.

Hastalığın ileri evrelerinde sinir sistemi tutulumu da görülebilir. Baş ağrısı, dalgınlık, davranış değişiklikleri, dengesizlik, nöbetler ve nadiren bilinç bulanıklığı ortaya çıkabilir. Solunum sıkıntısı, tansiyon düşüklüğü ve idrar miktarında azalma çoklu organ yetmezliğine doğru gidişin işaretleri olabilir. Bu nedenle ateşi süren, kan değerleri bozuk ve genel durumu hızla kötüleşen hastalarda hemofagositik sendrom akla gelmelidir.

Nedenleri Nelerdir?

Hemofagositik sendromun temel sorunu, sitotoksik T hücreleri ve doğal öldürücü hücrelerin işlevinde bozukluktur. Bu hücreler normalde mikropla enfekte ya da hasarlı hücreleri etkili biçimde yok eder. İşlevleri bozulduğunda mikrop temizlenemez, savunma sistemi sürekli uyarılır ve sitokin adı verilen ileti molekülleri aşırı miktarda salınır. Bu duruma "sitokin fırtınası" denir ve dokulara yaygın hasar verir.

Birincil yani kalıtsal formda hücre öldürme mekanizmasını sağlayan PRF1, UNC13D, STX11 ve STXBP2 gibi genlerde mutasyonlar saptanır. Bu mutasyonlar otozomal çekinik geçer ve özellikle akraba evliliklerinde belirgin biçimde ortaya çıkar. Chediak-Higashi sendromu, Griscelli sendromu ve X'e bağlı lenfoproliferatif hastalık gibi bağışıklık yetersizliği tabloları da kalıtsal grupta yer alır. Bu hastalarda küçük bir enfeksiyon dahi tabloyu tetikleyebilir.

İkincil yani edinsel formda ise altta yatan bir tetikleyici bulunur. Enfeksiyonlar bu grubun en sık nedenidir. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, herpes virüsleri, HIV, hepatit virüsleri, grip ve son yıllarda Covid-19 başlıca viral tetikleyiciler arasındadır. Tüberküloz, tifo ve brusella gibi bakteriyel enfeksiyonlar, sıtma ve leyşmanyaz gibi parazit hastalıkları, mantar enfeksiyonları da sendromu başlatabilir. Türkiye'nin bazı bölgelerinde leyşmanyaz çocuklarda önemli bir nedendir.

Kanserler özellikle erişkin grupta sık tetikleyicidir. T hücreli lenfomalar, NK hücreli lenfomalar, Hodgkin lenfoma ve akut lösemiler bu tabloya yol açabilir. Romatolojik hastalıklar arasında sistemik juvenil idiyopatik artrit, erişkin Still hastalığı, lupus ve Kawasaki hastalığı belirleyici unsurdur. Bu zeminde gelişen forma makrofaj aktivasyon sendromu denir. Bazı ilaç reaksiyonları, transplantasyon süreci ve uzun süreli yoğun bakım yatışları da tabloya katkıda bulunabilir.

• Viral enfeksiyonlar (özellikle EBV ve CMV)
• Bakteriyel ve parazitik enfeksiyonlar
• Lenfoma başta olmak üzere kan kanserleri
• Otoimmün ve romatolojik hastalıklar
• Bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanımı
• Genetik yatkınlık ve akraba evliliği

Tanı Nasıl Konulur?

Hemofagositik sendrom tanısı, klinik bulgular ile laboratuvar verilerinin birlikte değerlendirilmesiyle konulur. Uluslararası kabul gören HLH-2004 ölçütleri tanıda yol göstericidir. Bu ölçütlere göre süren ateş, dalak büyümesi, kan sayımında en az iki seride düşüş, kanda yüksek trigliserid ya da düşük fibrinojen düzeyi, ferritin yüksekliği, doğal öldürücü hücre işlev azlığı, çözünür CD25 yüksekliği ve doku örneğinde hemofagositoz görülmesi belirleyici unsurdur. Sekiz ölçütten en az beşinin karşılanması tanı için yeterli kabul edilir.

Kan tetkiklerinde tam kan sayımı ile alyuvar, akyuvar ve trombosit sayıları takip edilir. Karaciğer fonksiyon testleri, böbrek değerleri, pıhtılaşma testleri ve elektrolit düzeyleri çıkarılır. Serum ferritin düzeyinin 500 nanogram üzerinde olması anlamlıdır, on bin üzerindeki değerler ise tanıyı kuvvetle destekler. Trigliserid yüksekliği ve fibrinojen düşüklüğü de tanı sürecinde dikkat çekici parametrelerdir. Sitokin panellerinde interlökin düzeylerindeki belirgin artış sürecin şiddetini gösterir.

Görüntüleme yöntemleri organ tutulumlarını ortaya koymak için kullanılır. Karın ultrasonografisi dalak ve karaciğer büyüklüğünü, lenf bezi durumunu değerlendirir. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans, derin lenf bezlerini ve olası kanser odaklarını saptamada yararlıdır. Sinir sistemi belirtisi olan hastalarda beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve gerekirse beyin omurilik sıvısı incelemesi yapılır. Bu incelemeler tutulumun yaygınlığını belirler.

Doku tanısı, sendromun adını aldığı hemofagositoz bulgusunu gösterebilmek açısından önemlidir. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi, dalak biyopsisi ya da lenf bezi biyopsisi ile makrofajların kan hücrelerini yuttuğu mikroskopik olarak gösterilebilir. Hemofagositoz görülmemesi tanıyı dışlamasa da görülmesi tanıyı kuvvetle destekler. Genetik testler özellikle çocuk hastalarda kalıtsal formu ortaya çıkarmak için planlanır ve aile bireylerinin taranmasında yol gösterir.

Komplikasyonlar Nelerdir?

Hemofagositik sendrom, kontrol altına alınmadığında çoklu organ yetmezliğine kadar ilerleyebilen ağır bir tablodur. Karaciğer yetmezliği en sık görülen ciddi komplikasyonlar arasında yer alır. Karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme, sarılık, pıhtılaşma bozuklukları ve karın içi sıvı birikimi gelişebilir. İleri evrede karaciğer yetmezliği yoğun bakım koşullarında ileri destek tedavilerini gerektirir ve sağkalımı belirleyici bir etkendir.

Kanama bozuklukları ikinci önemli komplikasyon grubudur. Trombosit sayısının düşmesi, fibrinojen azalması ve karaciğer kaynaklı pıhtılaşma faktörlerinin yetersiz üretimi nedeniyle cilt altı kanamalar, burun kanamaları, dişeti kanamaları, sindirim sistemi kanamaları ve nadiren beyin kanaması görülebilir. Yaygın damar içi pıhtılaşma tablosu sürecin en korkulan tablolarındandır ve hızlı destek tedavisi gerektirir. Bu hastalarda taze donmuş plazma ve trombosit desteği planlanır.

Solunum sistemi tutulumuna bağlı akut solunum sıkıntısı sendromu da görülebilir. Akciğerlerde yaygın iltihabi sıvı birikimi, oksijen geçişini azaltır ve hastanın mekanik ventilatör desteğine ihtiyaç duymasına yol açabilir. Böbrek yetmezliği, tansiyon düşüklüğü, kalp tutulumu ve sepsis tablosu da olası diğer ciddi komplikasyonlardır. Bu hastalarda yoğun bakımda yakın hemodinamik takip belirleyici unsurdur.

Sinir sistemi tutulumu, uzun vadeli sorunlara yol açabilen önemli bir komplikasyondur. Nöbetler, motor kayıplar, davranış değişiklikleri ve nadiren kalıcı nörolojik bozukluklar görülebilir. Tedavi sonrası dönemde de bağışıklık baskılayıcı ilaçların yan etkileri, fırsatçı enfeksiyonlar ve kemik iliği nakli yapılan hastalarda nakle bağlı sorunlar takip gerektirir. Bu nedenle hastaların düzenli izlemi süreç yönetiminin temel bir parçasıdır.

• Karaciğer ve böbrek yetmezliği
• Yaygın damar içi pıhtılaşma ve kanamalar
• Akut solunum sıkıntısı sendromu
• Sinir sistemi tutulumu ve nöbetler
• Fırsatçı enfeksiyonlar ve sepsis

Ne Zaman Doktora Başvurmalısınız?

Bir haftadan uzun süredir devam eden, ateş düşürücülere ve antibiyotiklere yanıt vermeyen yüksek ateşiniz varsa vakit kaybetmeden bir sağlık kuruluşuna başvurmanız gerekir. Özellikle ateşe halsizlik, iştahsızlık, hızlı kilo kaybı ve gece terlemeleri eşlik ediyorsa süreç daha dikkatli değerlendirilmelidir. Bu tablo basit bir grip ya da soğuk algınlığı olarak yorumlanmamalı, ayrıntılı bir muayene ve kan tetkikleri planlanmalıdır.

Cildinizde ya da gözlerinizde sararma, karın sağ veya sol üst bölgesinde dolgunluk hissi, boynunuzda ya da koltuk altınızda büyümüş lenf bezleri fark ediyorsanız hekiminize başvurmalısınız. Dişeti kanaması, burun kanaması, küçük darbelerle oluşan morluklar, ciltte kırmızı noktacıklar ve solukluk gibi bulgular kan değerlerindeki düşüşü işaret edebilir. Bu durumda tam kan sayımı ve detaylı incelemeler gecikmeden yapılmalıdır.

Çocuğunuzda uzun süren ateş, büyüme geriliği, sık enfeksiyon geçirme öyküsü ve karında belirgin büyüme varsa hemen bir çocuk hekimine danışmalısınız. Ailenizde benzer bulgularla kaybedilen bebek ya da çocuk öyküsü, akraba evliliği ve açıklanamayan ölümler de dikkate alınmalıdır. Bilinç değişikliği, dengesizlik, nöbet, nefes darlığı, idrar miktarında azalma gibi bulgular acil değerlendirme gerektiren ciddi belirtilerdir ve geciktirilmeden hastaneye başvurulmalıdır.

Son Değerlendirme

Hemofagositik sendrom, bağışıklık sisteminin aşırı tepkisiyle gelişen, hızlı tanınması ve yönetilmesi gereken ciddi bir tablodur. Uzun süren ateş, dalak büyümesi, kan değerlerinde düşüş ve ferritin yüksekliği gibi bulgular bir araya geldiğinde sendrom akla gelmeli, gecikmeden ileri tetkikler planlanmalıdır. Altta yatan tetikleyicinin belirlenmesi, hem tedavi seçimini hem de uzun vadeli izlem planını şekillendirir. Erken tanı, çoklu organ tutulumunu önlemek ve sağkalımı artırmak açısından belirleyici bir etkendir.

Koru Hastanesi Anestezi ve Reanimasyon bölümünde uzman hekimlerimiz, hemofagositik sendrom gibi tabloların yönetiminde ileri görüntüleme yöntemlerini, güncel yaklaşımları ve bütüncül bir bakış açısını birlikte kullanır. Belirtileriniz hakkında endişeleriniz varsa deneyimli ekibimizden değerlendirme alarak süreci doğru adımlarla başlatabilirsiniz.