Mesane tümörleri, ürolojik onkolojinin en sık karşılaşılan hastalık gruplarından birini oluşturmakta olup özellikle kas tabakasına ulaşmamış yüzeyel formlarda uzun soluklu bir izlem ve koruyucu yaklaşım gerektirmektedir. Bu grup içerisinde yer alan yüksek riskli ve orta riskli olgularda mesane içine uygulanan Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immünoterapisi, günümüz üroloji pratiğinin en köklü ve en fazla veri biriktirmiş yaklaşımlarından biri olarak öne çıkmaktadır. Zayıflatılmış canlı sığır tüberküloz basilinden elde edilen bu preparat, mesane duvarında güçlü bir bağışıklık yanıtı başlatarak tümör hücrelerine karşı vücudun kendi savunma mekanizmasını harekete geçirmesine zemin hazırlamaktadır. Bu yönüyle klasik kemoterapötik ajanlardan ayrışan, kanser bağışıklık yaklaşımının en erken ve en başarılı örneklerinden biri olarak kabul görmektedir.
Mesane, iç yüzeyi ürotelyum adı verilen özelleşmiş bir epitel tabakayla kaplı, idrarın geçici olarak depolandığı kaslı bir organdır. Bu ürotelyal tabakadan kaynaklanan tümörlerin büyük bir kısmı ilk tanı anında kas tabakasına ilerlemediği için kasa invaze olmayan mesane kanseri (KİOMK) grubunda değerlendirilmektedir. Söz konusu grup içerisinde tümörün derecesi, boyutu, sayısı, eşlik eden karsinoma in situ varlığı ve önceki nüks öyküsü gibi faktörler dikkate alınarak düşük, orta ve yüksek risk kategorileri belirlenmektedir. BCG uygulaması, özellikle orta ve yüksek risk grubunda transüretral rezeksiyon sonrası nüks ve ilerleme oranlarının düşürülmesine katkı sağlayan bir seçenek olarak değerlendirilmektedir. Düşük riskli olgularda ise genellikle tek doz mesane içi kemoterapi ile izlem yeterli görülebilmekte ve BCG rutin olarak önerilmemektedir.
Bacillus Calmette-Guerin, adını 20. yüzyılın başlarında bu suşu geliştiren Fransız araştırmacılar Albert Calmette ve Camille Guerin'den almaktadır. Başlangıçta tüberküloza karşı geliştirilen bu aşı suşu, ilerleyen yıllarda mesane içine verildiğinde ürotelyumda belirgin bir enflamatuvar tepki oluşturduğunun gözlenmesiyle onkoloji alanına taşınmıştır. 1970'lerin sonlarında yüzeyel mesane tümörlerinde uygulanmaya başlanan bu yaklaşım, kısa sürede rutin klinik pratiğe yerleşmiş ve günümüzde yüksek riskli KİOMK olgularında referans immünoterapötik olarak konumunu korumaktadır. Etkinliğinin arka planında, canlı ancak zayıflatılmış mikroorganizmanın mesane epitelinde tetiklediği çok basamaklı bir bağışıklık yanıtı yatmaktadır.
BCG'nin etki mekanizması incelendiğinde, mesane içine verilen basilin öncelikle ürotelyum hücrelerine ve mevcut tümör hücrelerine tutunduğu görülmektedir. Bu bağlanmanın ardından fibronektin köprüleri aracılığıyla hücre içerisine alınan mikroorganizma, doğal bağışıklık sisteminin ilk hattını oluşturan makrofajlar, dendritik hücreler ve nötrofillerin bölgeye çekilmesine neden olmaktadır. Ardından sitokin salınımı belirgin biçimde artmakta, interlökin-2, interlökin-6, interlökin-8, interferon-gama ve tümör nekroz faktörü gibi aracılar mesane duvarında yoğun bir enflamatuvar mikroçevre oluşturmaktadır. Bu ortam, T lenfositlerinin, doğal öldürücü hücrelerin ve makrofajların tümör hücrelerine yönelik hedefli bir yanıt geliştirmesine olanak sağlamaktadır. Sonuç olarak nüks ve ilerleme riskinin azaltılmasına katkı sağlayan, bağışıklık aracılı bir yanıt oluşmaktadır.
Uygulama süreci, ilk basamak olan transüretral mesane tümörü rezeksiyonunun (TUR-MT) ardından planlanmaktadır. Cerrahi sonrası patoloji sonucunda kasa invaze olmayan yüksek dereceli tümör, T1 evre veya eşlik eden karsinoma in situ saptanan olgularda BCG genellikle önerilmektedir. Rezeksiyon bölgesinin iyileşmesi için genellikle iki ila dört haftalık bir bekleme süresinin ardından uygulamaya başlanmaktadır. Standart yaklaşımda haftada bir kez olmak üzere altı hafta boyunca sürdürülen indüksiyon fazı bulunmaktadır. Bu dönemin ardından yanıt değerlendirmesi için sistoskopi ve gerektiğinde idrar sitolojisi ile takip planlanmaktadır. Uzun süreli koruma amacıyla yanıt veren olgularda idame tedavisi olarak isimlendirilen sürdürüm dönemi devreye alınmakta ve üçüncü, altıncı ay ve sonrasında altı aylık aralıklarla üçer haftalık kürler biçiminde uygulama yapılmaktadır. Bu şemaya uyumun nüksleri azaltmaya yönelik önemli bir katkı sağladığı çok merkezli çalışmalarda ortaya konulmuştur.
Uygulama pratiği açısından işlem, hastanenin üroloji polikliniğinde ya da ilgili girişim odasında gerçekleştirilmektedir. İnce bir üretral kateter aracılığıyla mesane boşaltıldıktan sonra sulandırılmış BCG solüsyonu mesane içine verilmekte ve ardından kateter geri çekilmektedir. Hastanın uygulama sonrası yaklaşık iki saat boyunca ilacı mesanede tutması istenmekte, bu süre içerisinde belirli aralıklarla pozisyon değişikliği önerilerek mesane duvarının tüm yüzeyinin ajanla temas etmesi hedeflenmektedir. İki saatin ardından oturur pozisyonda idrar boşaltılmakta ve mesane bir kez daha bol sıvı alımıyla temizlenmektedir. Uygulama öncesinde idrar yolu enfeksiyonu, aktif hematüri, travmatik kateterizasyon veya belirgin ateşli hastalık gibi durumların dışlanmasına özen gösterilmektedir. Bu değerlendirmeler, güvenli bir uygulama için gerekli görülmektedir.
BCG immünoterapisinin başarısı, doğru hasta seçimi kadar uygulamanın belirlenen şemaya uygun sürdürülmesine de bağlıdır. Yüksek dereceli Ta, T1 ve karsinoma in situ olgularında yapılan uzun izlemli çalışmalarda tam yanıt oranları oldukça yüz güldürücü düzeylerde raporlanmıştır. Karsinoma in situ olgularında ilk kür sonrasında belirgin bir yanıt gözlemlendiği, altıncı ayda yapılan kontrol biyopsilerinde önemli oranda olguda tam yanıt elde edildiği bildirilmektedir. Buna karşın yanıt vermeyen ya da uygulama sırasında nüks gelişen olgularda ikinci bir indüksiyon kürü, mesane içine verilen kemoterapi ajanlarının birlikte veya ardışık kullanımı, yeni nesil immünoterapötik yaklaşımlar veya seçilmiş vakalarda radikal sistektomi seçenekleri değerlendirilmektedir. Bu nedenle uygulama sonrası düzenli sistoskopik takibin sürdürülmesi büyük önem taşımaktadır.
Bacillus Calmette-Guerin uygulaması, sistemik bir kemoterapi olmadığı için tüm vücutta ciddi toksik etkiler oluşturması nadiren beklenen bir durumdur; buna karşın mesane içinde oluşturduğu güçlü enflamatuvar yanıt nedeniyle bazı yerel ve sistemik istenmeyen etkiler gözlenebilmektedir. En sık bildirilen bulgular arasında idrar yaparken yanma, sık idrara çıkma, sıkışma hissi, hafif hematüri ve ilk uygulamalardan sonra ortaya çıkabilen halsizlik, kas ağrısı ve düşük dereceli ateş yer almaktadır. Bu tablo çoğu durumda birkaç gün içinde geriler; ağrı kesici ve bol sıvı alımı ile semptomatik biçimde yönetilmektedir. Nadir görülmekle birlikte yüksek ateş, uzayan üşüme titreme, belirgin kırıklık ve karaciğer enzim yüksekliği gibi bulguların ortaya çıkması durumunda BCG'ye bağlı sistemik enfeksiyon olasılığı akla getirilmekte ve gerektiğinde antitüberküloz tedavi devreye alınmaktadır.
Bazı özel durumlarda BCG uygulamasının ertelenmesi ya da tercih edilmemesi söz konusu olabilmektedir. Aktif idrar yolu enfeksiyonu, semptomatik hematüri, yakın zamanda geçirilmiş travmatik kateterizasyon, tuberküloz öyküsü, ileri düzey bağışıklık baskılanması, HIV enfeksiyonu ve mesane kapasitesinin belirgin biçimde azaldığı olgular bu grupta değerlendirilmektedir. Gebelik ve emzirme döneminde de canlı zayıflatılmış aşı içeriği nedeniyle uygulama nadiren düşünülmektedir. Böyle olgularda mesane içine verilen kemoterapötik ajanlar veya güncel klinik çalışmalar kapsamında sunulan alternatifler değerlendirilebilmektedir. Bu değerlendirme, hastanın klinik tablosunun bütüncül biçimde ele alınmasını gerektirmektedir.
İzlem süreci, BCG uygulamasının ayrılmaz bir parçasını oluşturmaktadır. İndüksiyon kürü tamamlandıktan yaklaşık altı hafta sonra ilk kontrol sistoskopisi yapılmakta, gerektiğinde idrar sitolojisi ve seçilmiş olgularda idrarda moleküler belirteç analizleri desteklenmektedir. Yüksek riskli olgularda ilk iki yıl boyunca üç aylık aralıklarla sistoskopi önerilmekte, sonraki yıllarda takip aralığı klinik tabloya göre uzatılmaktadır. Üst üriner sistem değerlendirmesi için yıllık ya da klinik gerekliliğe göre bilgisayarlı tomografi ürografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi yöntemler devreye alınmaktadır. Bu düzenli izlem, olası bir nüksün erken saptanmasına ve gerektiğinde hızlı biçimde ek girişim planlanmasına olanak sağlamaktadır. Böylece hastalığın ilerleme riski kontrol altında tutulmaya çalışılmaktadır.
Uygulama süresince günlük yaşamda bazı basit önlemlerin gözetilmesi önerilmektedir. İlk uygulamalardan sonraki altı saat içinde tuvalet kullanımı sonrası klozete çamaşır suyu eklenmesi ve on beş dakika kadar bekletilmesi, ortak alanların kullanımında hijyen kurallarına özen gösterilmesi, ilk günlerde yakın çevredeki bağışıklığı baskılanmış bireylerle temasın sınırlandırılması bu önlemler arasında yer almaktadır. Cinsel ilişkinin uygulama gününden itibaren yaklaşık kırk sekiz saat süreyle engellenmesi, sonrasında bariyer yöntem kullanılması ve yeterli sıvı tüketiminin sürdürülmesi önerilen genel yaklaşımlar arasında bulunmaktadır. Bu öneriler, hem uygulamanın etkinliğinin desteklenmesi hem de çevredeki bireylerin korunması açısından önem taşımaktadır. Ayrıca sigara kullanımının bırakılması, mesane sağlığı üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle güçlü biçimde önerilen bir yaşam tarzı değişikliğidir.
Klinik uygulamada zaman zaman BCG uygulamasına verilen yanıtın yetersiz kaldığı olgularla karşılaşılmaktadır. Bu olgular; BCG'ye dirençli, BCG'ye yanıtsız, BCG sonrası nüks eden ve BCG toleranssız olgular biçiminde alt gruplara ayrılarak değerlendirilmektedir. Örneğin indüksiyon ve idame kürlerine karşın altı ay içinde yüksek dereceli hastalığın devam ettiği olgular BCG yanıtsız kabul edilmekte ve bu grupta erken radikal sistektomi güçlü bir seçenek olarak öne çıkmaktadır. Sistektomi olasılığının uygun olmadığı ya da hastanın cerrahi girişimi tercih etmediği durumlarda ise mesane koruyucu alternatifler devreye girmektedir. Bu alternatifler arasında mesane içine verilen ardışık kemoterapi kombinasyonları, cihaz destekli ısı uygulamalı kemoterapi yaklaşımları ve seçilmiş olgularda sistemik immünoterapi çalışmaları yer almaktadır. Klinik karar, olgunun özelliklerine göre bireyselleştirilmektedir.
Ürolojide son yıllarda BCG üretimindeki küresel darboğazlar, uygulamanın planlanmasında bazı esnek yaklaşımların benimsenmesine yol açmıştır. Kısıtlı arz dönemlerinde standart doz yerine üçte bir doz uygulamasının yüksek riskli olgularda yeterli etkinlik sağladığı çok merkezli çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca idame süresinin bir yıl ile üç yıl arasında olgunun risk profiline göre belirlenmesi, uygulamayı hem etkin hem de yönetilebilir kılan bir yaklaşım olarak benimsenmektedir. Bu esneklik, hastaya özgü bir plan oluşturulmasını kolaylaştırmakta ve uygulama süresince ortaya çıkabilecek yan etki yükünün de bireysel olarak dengelenmesine olanak sağlamaktadır. Uygulama planı, üroloji ekibinin deneyimi doğrultusunda güncel kılavuzlar temel alınarak şekillendirilmektedir.
Hastalar açısından sürecin psikososyal boyutu da göz ardı edilmemesi gereken bir konu olarak öne çıkmaktadır. Uzun soluklu bir izlem gerektiren yüzeyel mesane kanseri, düzenli sistoskopi kontrolleri ve tekrarlayan uygulamalar nedeniyle bireyde belirsizlik hissi, kaygı ve iş yaşamına ilişkin uyum güçlükleri yaratabilmektedir. Bu nedenle üroloji polikliniklerinde hasta eğitiminin güçlendirilmesi, yazılı ve görsel bilgilendirme kaynaklarının sunulması, gerektiğinde psikososyal destek ekiplerine yönlendirme yapılması önerilen yaklaşımlar arasında yer almaktadır. Ayrıca yakınların sürece dahil edilmesi, hasta uyumunu ve takip sürekliliğini olumlu yönde etkileyen bir başka önemli unsur olarak değerlendirilmektedir. Bu yönüyle BCG uygulaması, yalnızca teknik bir girişim değil, çok boyutlu bir bakım sürecinin parçası olarak ele alınmaktadır.
Koru Hastanesi Üroloji Bölümü'nde mesane tümörü tanısı almış bireylerde tanıdan izleme uzanan süreç, üroonkoloji, patoloji, radyoloji ve gerektiğinde medikal onkoloji ekiplerinin ortak değerlendirmesiyle yürütülmektedir. TUR-MT sonrası patolojik risk sınıflaması ve görüntüleme bulguları temel alınarak BCG immünoterapisinin uygun olduğu düşünülen olgular için bireysel bir uygulama planı hazırlanmakta, indüksiyon ve idame kürleri güncel uluslararası kılavuzlarla uyumlu biçimde sürdürülmektedir. Sürecin her aşamasında hastaların bilgilendirilmesine, yan etkilerin erken tanınmasına ve düzenli sistoskopik izlemin aksatılmadan yapılabilmesine öncelik verilmektedir. Kasa invaze olmayan mesane tümörlerinde BCG, günümüzde ürolojik onkolojinin en köklü immünoterapötik seçeneklerinden biri olarak konumunu korumakta ve doğru hasta seçimi ile birlikte uzun soluklu bir mesane koruma stratejisinin temelini oluşturmaktadır.
