Hemofagositik lenfohistiyositoz, kısaca HLH olarak adlandırılan klinik tablo, bağışıklık sisteminin aşırı ve kontrolsüz biçimde aktive olmasıyla seyreden, çoklu organ tutulumuna yol açabilen ciddi bir hiperinflamatuar sendromdur. Hastalığın temelinde sitotoksik T lenfositler ile doğal öldürücü hücrelerin işlev bozukluğu yer almakta, bu durum makrofajların aşırı uyarılmasına ve dokularda kontrolsüz fagositoz etkinliğine zemin hazırlamaktadır. Söz konusu klinik tablonun erken evrede ayırt edilmesi, prognozun belirlenmesi açısından kritik öneme sahip görülmektedir. Tanının netleştirilmesi için uluslararası çalışma grupları tarafından belirli ölçütler tanımlanmış olup bu ölçütlerin sistematik biçimde değerlendirilmesi, hastalığın benzer klinik tablolardan ayrıştırılmasına olanak tanımaktadır.
HLH tanı sürecinde günümüzde en yaygın başvurulan çerçeve, Histiyosit Derneği tarafından 2004 yılında güncellenen HLH-2004 kılavuzudur. Bu kılavuz, hem ailesel formların hem de edinsel formların değerlendirilmesinde kullanılabilen sekiz ölçüt belirlemektedir. Tanı koyulabilmesi için ya genetik incelemede HLH ile uyumlu mutasyonun gösterilmesi ya da tanımlanan sekiz ölçütten en az beşinin karşılanması beklenmektedir. Söz konusu yaklaşım, klinik pratikte standart bir referans noktası oluşturmakta ve farklı merkezler arasındaki değerlendirme uyumunu artırmaktadır. Çocuk hematoloji ve onkoloji disiplini, bu ölçütlerin yorumlanmasında çok parametreli bir bakış açısı benimsemekte, laboratuvar verilerini klinik bulgularla birlikte değerlendirmektedir.
Ateş, HLH klinik tablosunun en sık karşılaşılan başlangıç bulgularından biri olarak kabul edilmektedir. Tanı ölçütleri kapsamında bir haftadan uzun süren ve 38,5 santigrat derecenin üzerinde seyreden ateş varlığı önemli bir gösterge olarak değerlendirilmektedir. Bu ateş, genellikle bilinen enfeksiyöz odaklara yönelik geniş spektrumlu yaklaşımlara rağmen yanıtsız kalabilmektedir. Klinik seyirde ateşin sebat etmesi, altta yatan hiperinflamatuar süreci yansıtmakta ve hekimlerin ayırıcı tanı listesine HLH'yi eklemesini gerektirmektedir. Ateşin yanı sıra halsizlik, iştahsızlık ve genel durum bozukluğu gibi sistemik belirtilerin eşlik etmesi, klinik şüpheyi pekiştiren bulgular arasında yer almaktadır.
Splenomegali, yani dalağın muayene veya görüntüleme yöntemleriyle saptanabilen büyümesi, tanı ölçütleri içinde yer alan ikinci önemli klinik bulgudur. Dalak büyümesi, retiküloendotelyal sistemin aktive olmasını yansıtan bir gösterge olarak yorumlanmaktadır. Fizik muayenede sol kosta altında ele gelen dalak, ultrasonografik incelemeyle boyut olarak doğrulanmaktadır. Hepatomegali de sık eşlik eden bir bulgu olarak gözlenmekte, karaciğer tutulumunun karaciğer fonksiyon testlerine yansıması beklenmektedir. Organomegalinin derecesi, hastalığın aktivitesi ile paralellik gösterebilmekte ve izlemde önemli bir parametre olarak kullanılmaktadır. Bu bulguların görüntüleme yöntemleriyle objektif biçimde belgelenmesi önerilmektedir.
Periferik kanda en az iki seriyi etkileyen sitopeni varlığı, HLH-2004 ölçütlerinin üçüncü maddesi olarak tanımlanmaktadır. Bu kapsamda hemoglobin değerinin 9 gram desilitre altında olması, trombosit sayısının 100.000 mikrolitre altında bulunması ya da nötrofil sayısının 1.000 mikrolitre altına inmesi anlamlı kabul edilmektedir. Yenidoğan döneminde değerlendirme yapılırken farklı eşik değerler dikkate alınmaktadır. Sitopenilerin altta yatan mekanizması, hemofagositik aktivitenin kemik iliğinde ve retiküloendotelyal dokularda hücre yıkımına neden olmasıyla açıklanmaktadır. Periferik yayma incelemesi ve tam kan sayımı, tanı sürecinin ilk aşamalarında temel laboratuvar adımları arasında yer almakta, izlemde de düzenli aralıklarla tekrarlanmaktadır.
Hipertrigliseridemi ve hipofibrinojenemi, ölçütler arasında birlikte değerlendirilen biyokimyasal göstergelerdir. Açlık trigliserit düzeyinin 265 miligram desilitre üzerinde olması ya da fibrinojen değerinin 150 miligram desilitre altına inmesi anlamlı bulgular olarak kabul edilmektedir. Trigliserit yüksekliği, makrofaj kaynaklı lipoprotein lipaz inhibisyonu ile ilişkilendirilmekte, fibrinojen düşüklüğü ise tüketim koagülopatisi ve aktive plazmin etkinliğine bağlanmaktadır. Bu iki parametrenin birlikte değerlendirilmesi, hastalığın metabolik ve hemostatik yansımalarının bütünsel bir tabloda yorumlanmasına olanak sağlamaktadır. Koagülasyon profili, hastalığın seyri sırasında yakın takip gerektiren bir alan olarak öne çıkmaktadır.
Kemik iliği, dalak, lenf düğümleri ya da karaciğer biyopsisinde hemofagositoz gösterilmesi, tanı ölçütlerinin altıncı maddesini oluşturmaktadır. Hemofagositoz, aktive makrofajların eritrosit, trombosit ya da lökositleri sitoplazmaları içine alması olarak tanımlanmakta ve mikroskobik incelemede karakteristik görüntü ortaya koymaktadır. Ancak hemofagositozun erken dönemde tespit edilemeyebileceği bilinmektedir. Bu nedenle ilk biyopside hemofagositoz görülmemesi, tanıyı dışlamamaktadır. Tekrarlayan örneklemeler ve farklı dokuların incelenmesi, klinik şüphe sürdüğünde yararlı bir yaklaşım olarak değerlendirilmektedir. Patoloji uzmanının bulguları sayısal ve nitel açıdan raporlaması, ölçüt değerlendirmesini güçlendirmektedir.
Doğal öldürücü hücre aktivitesinin düşük ya da yokluk düzeyinde bulunması, tanı çerçevesinin yedinci ölçütü olarak yer almaktadır. Bu inceleme, ileri laboratuvar koşulları gerektirmekte ve özellikle ailesel formların ayırt edilmesinde yol gösterici olmaktadır. Aktivite tayini, akış sitometrisi temelli özel testlerle yapılmakta, perforin, granzim ve sitotoksik granül salınım fonksiyonunun değerlendirilmesini içermektedir. Sonuçların yorumlanması, deneyimli merkezlerin katkısıyla daha güvenilir hale gelmektedir. Bazı edinsel HLH formlarında doğal öldürücü hücre aktivitesinin geçici olarak baskılanabileceği bilinmekte, bu nedenle test sonuçları klinik tabloyla birlikte değerlendirilmektedir. Genetik incelemeyle desteklenmesi, tablonun ailesel formla uyumunu netleştirebilmektedir.
Serum ferritin düzeyinin 500 mikrogram litre üzerinde olması, sekizinci ölçüt olarak tanımlanmakta, ancak klinik pratikte 10.000 mikrogram litreyi aşan değerlerin HLH için daha yüksek özgüllük taşıdığı bildirilmektedir. Ferritin yüksekliği, aktive makrofajlardan salınan akut faz proteininin yansıması olarak yorumlanmakta ve hastalığın aktivitesiyle korelasyon göstermektedir. İzlemde ferritin düzeyinin seyri, yanıtın değerlendirilmesinde önemli bir kantitatif göstergedir. Ferritin tek başına tanı koydurucu olmasa da diğer ölçütlerle birlikte güçlü bir destekleyici parametre olarak kabul edilmektedir. Düzeyin hızla yükselmesi, hastalığın alevlenmesi açısından erken bir uyarı işareti niteliği taşıyabilmektedir.
Çözünür interlökin-2 reseptörü, diğer adıyla sCD25, T hücre aktivasyonunun duyarlı bir göstergesi olarak ölçütler arasında yer almaktadır. Yaşa göre belirlenmiş referans aralıklarının iki standart sapma üzerindeki değerler ya da pratikte 2.400 ünite mililitre üzerindeki düzeyler anlamlı bulunmaktadır. sCD25, hastalığın seyri ile uyumlu biçimde değişim göstermekte ve yanıt değerlendirmesinde ileri merkezlerde kullanılmaktadır. Testin yaygın erişilebilirliği sınırlı olmakla birlikte, mevcut olduğu durumlarda tanıya önemli katkı sağlamaktadır. Ferritin ile birlikte yorumlanması, hastalığın inflamatuar yükünü çok boyutlu biçimde ortaya koymaktadır. İzlem sürecinde her iki belirtecin eş zamanlı takibi önerilmektedir.
Ailesel HLH formlarında genetik tanı, ölçüt sayısından bağımsız olarak doğrudan tanı koyduran bir yaklaşım sunmaktadır. PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 gibi genlerde tanımlanmış patojenik varyantların gösterilmesi, ailesel formun varlığını desteklemektedir. Bunun yanında Chediak-Higashi sendromu, Griscelli sendromu tip 2 ve XLP sendromları gibi sitotoksisite kusurlarıyla seyreden hastalıkların eşlik eden HLH tablosuyla başvurabileceği bilinmektedir. Yenidoğan ve süt çocukluğu dönemindeki başvurularda genetik değerlendirme daha öncelikli olarak gündeme alınmaktadır. Aile öyküsünün dikkatli sorgulanması, akrabalık ilişkilerinin değerlendirilmesi ve kardeş kayıplarının araştırılması, genetik yönlendirmenin önemli adımları arasında sayılmaktadır.
Edinsel HLH formları, çoğunlukla viral enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar veya malignitelerle ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır. Epstein-Barr virüsü ilişkili HLH, çocukluk çağında en sık karşılaşılan tetikleyici enfeksiyonlar arasında bulunmaktadır. Sitomegalovirüs, parvovirüs ve diğer herpes ailesi etkenleri de tabloya yol açabilmektedir. Sistemik juvenil idiyopatik artrit zemininde gelişen makrofaj aktivasyon sendromu, romatolojik hastalıklarla ilişkili HLH spektrumunun önemli bir parçasıdır. Bu özel durum için 2016 yılında ayrı sınıflama kriterleri tanımlanmış olup ferritin, trombosit, aspartat aminotransferaz, trigliserit ve fibrinojen değerlerini içeren basitleştirilmiş bir değerlendirme önerilmektedir. Romatoloji ve hematoloji disiplinlerinin ortak değerlendirmesi büyük önem taşımaktadır.
HLH skorlama sistemleri arasında HScore, edinsel formların klinik olasılığını sayısal olarak ifade etmek üzere geliştirilmiş bir araçtır. Bu skor; bilinen immünsüpresyon varlığı, ateş derecesi, organomegali, sitopeni sayısı, ferritin, trigliserit, fibrinojen, aspartat aminotransferaz düzeyleri ve hemofagositoz varlığı parametrelerini bir araya getirmektedir. Hesaplanan toplam puan, hastalığın olma olasılığını yüzdesel olarak öngörmektedir. HScore, özellikle erişkin hastalarda ve karmaşık klinik tablolarda yardımcı bir karar destek aracı olarak kullanılmaktadır. Çocuk yaş grubunda ise HLH-2004 ölçütleri öncelikli referans kaynağı olmayı sürdürmektedir. Skorların klinik yargının yerine geçmediği, ancak değerlendirmeye nesnellik kattığı vurgulanmaktadır.
Ayırıcı tanı sürecinde sepsis, yaygın damar içi pıhtılaşma, lenfoma ve diğer hematolojik maligniteler ile karaciğer yetersizliği tabloları dikkatle değerlendirilmektedir. Bu klinik durumların HLH ile benzer laboratuvar profilleri sergileyebilmesi, tanıyı zorlaştıran etkenler arasında yer almaktadır. Özellikle yoğun bakım koşullarındaki hastalarda ferritin yüksekliği, sitopeni ve organ disfonksiyonunun birlikteliği, multidisipliner bir bakış açısı gerektirmektedir. Çocuk hematoloji, çocuk enfeksiyon hastalıkları, çocuk yoğun bakım ve patoloji bölümlerinin koordineli çalışması, doğru tanıya ulaşmayı kolaylaştırmaktadır. Erken konsültasyon, tanı süresini kısaltmakta ve hastalığın yönetiminde zaman kazandırmaktadır.
HLH tanısının konulması, sürecin yalnızca başlangıcını oluşturmakta; ardından klinik yanıtın izlenmesi, tetikleyici faktörlerin araştırılması ve genetik altyapının değerlendirilmesi süreçleri devreye girmektedir. Tekrarlayan ferritin ölçümleri, fibrinojen takibi, sitopenilerin seyri ve nörolojik bulguların gözden geçirilmesi, izlemin temel bileşenleri arasındadır. Beyin omurilik sıvısı incelemesi, santral sinir sistemi tutulumunun değerlendirilmesi açısından bazı hastalarda gerekli görülmektedir. Görüntüleme yöntemleri, parankimal organ tutulumlarının yansımalarını ortaya koymaktadır. Bütüncül bir izlem yaklaşımı, hastalığın seyrinin daha öngörülebilir biçimde yönetilmesine katkı sağlamaktadır. Aile bilgilendirmesi de bu sürecin önemli bir parçası olarak sürdürülmektedir.
Çocuk hematoloji ve onkoloji bölümünde HLH tanı sürecine yönelik değerlendirmeler, deneyimli ekipler tarafından çok parametreli biçimde yürütülmektedir. Hastaların başvuru anındaki klinik ve laboratuvar bulguları ayrıntılı biçimde kaydedilmekte, gerekli görüldüğünde ileri immünolojik ve genetik incelemeler için ilgili merkezlerle iş birliği yapılmaktadır. Tanı ölçütlerinin sistematik olarak kontrol edilmesi, raporlanması ve izlem sürecinde yeniden değerlendirilmesi, klinik pratiğin temel adımları arasındadır. Erken dönemde tanınması ve uygun yaklaşımla yönetilmesi, hastalığın seyrinde belirgin farklılık oluşturabilmekte; bu nedenle ölçütlerin doğru ve eksiksiz uygulanması klinik açıdan büyük önem taşımaktadır.
