Kolşisin, kadim tıbbın en eski ilaçlarından biri olup çiğdem bitkisinin (Colchicum autumnale) tohum ve yumrularından elde edilen bir alkaloittir. Çocuk romatolojisi pratiğinde özellikle Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) başta olmak üzere pek çok otoinflamatuar hastalığın yönetiminde temel bir rol üstlenmektedir. Türkiye, Akdeniz havzasında yer alması nedeniyle AAA sıklığının yüksek olduğu bir coğrafyada bulunmakta ve bu durum kolşisinin pediatrik yaş grubundaki kullanımını klinik pratiğin önemli bir parçası h├óline getirmektedir. Çocuk hastalarda kolşisin uygulaması, erişkinlere kıyasla farklı farmakokinetik özellikler, gelişimsel dönem farklılıkları ve büyüme süreciyle ilişkili değerlendirmeler gerektirdiğinden özenli bir yaklaşımla yönetilir.
Kolşisinin etki mekanizması hücre içi tübülin proteinine bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu engellemesi üzerine kuruludur. Bu inhibisyon sayesinde nötrofillerin kemotaksisi, hücre içi granül hareketleri ve inflamatuar mediyatörlerin salınımı baskılanmaktadır. Ayrıca NLRP3 inflamazomunun aktivasyonunu düzenleyerek interlökin-1 beta üretimini azaltmakta, böylece otoinflamatuar hastalıkların temelinde yatan aşırı doğuştan bağışıklık yanıtını yatıştırmaktadır. Söz konusu çok yönlü etki profili, ilacın farklı klinik tablolarda kullanılmasına olanak tanımaktadır. Çocuklarda özellikle inflamatuar atakların önlenmesi ve uzun dönemde amiloidoz gibi ciddi komplikasyonların gelişme olasılığının azaltılması amacıyla tercih edilmektedir.
Pediatrik yaş grubunda kolşisin kullanımının en yaygın endikasyonu Ailevi Akdeniz Ateşidir. AAA, tekrarlayan ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem tutulumu ve erizipel benzeri deri döküntüleri ile karakterize kalıtsal bir otoinflamatuar hastalıktır. MEFV geninde meydana gelen mutasyonlar sonucunda ortaya çıkan bu tablonun yönetiminde kolşisin, ataksız dönemin sürdürülmesi ve renal amiloidoz gelişme riskinin azaltılması bakımından temel bir konumdadır. Tanı konulan çocuk hastalarda semptomların şiddetinden bağımsız olarak düzenli kullanımın başlatılması önerilmektedir; zira asemptomatik dönemde bile subklinik inflamasyonun devam edebildiği ve amiloid birikiminin sessiz biçimde ilerleyebildiği bilinmektedir.
Ailevi Akdeniz Ateşi dışındaki pediatrik endikasyonlar arasında Behçet hastalığının çocukluk çağı formu, PFAPA sendromu (periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit, adenit), akut ve tekrarlayıcı perikardit tabloları, kronik ürtikeryal vaskülit ve bazı IgA vaskülit olguları yer almaktadır. Ayrıca Henoch-Schönlein purpurası zemininde gelişen dirençli deri bulguları ile bazı otoinflamatuar sendromlarda ek tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir. Endikasyon dışı kullanımlar için mutlaka çocuk romatoloji uzmanının onayı aranmakta, ilacın başlanması ve dozunun ayarlanması hekim gözetiminde gerçekleştirilmektedir.
Kolşisinin çocuklarda dozlanması yaş, vücut ağırlığı, klinik yanıt ve tolerans göz önünde bulundurularak kişiselleştirilmektedir. Uluslararası kılavuzlarda beş yaşın altındaki çocuklar için günlük 0,5 miligrama kadar başlangıç dozu önerilmekte; beş-on yaş arasında 0,5-1 miligram, on yaş üzerinde ise 1-1,5 miligram aralığı tercih edilmektedir. Onüç yaş üzerindeki adölesanlarda erişkin dozlarına yakın bir aralıkta, günde 1,5-2 miligrama kadar çıkılabilmektedir. Dozun günde tek seferde ya da bölünmüş şekilde uygulanabilmesi, gastrointestinal tolerans açısından hastadan hastaya değişkenlik göstermektedir. Bölünmüş dozların yan etkileri hafifletebildiği klinik gözlemlerle desteklenmektedir.
Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde atak sıklığı, atak şiddeti, akut faz reaktanlarının seyri ve büyüme parametreleri birlikte ele alınmaktadır. C-reaktif protein, serum amiloid A ve eritrosit sedimantasyon hızı gibi laboratuvar göstergelerinin ataksız dönemde normal aralığa gerilemesi hedeflenmektedir. Serum amiloid A düzeyinin uzun süreli olarak yüksek seyretmesi, subklinik inflamasyonun sürdüğüne işaret eden önemli bir bulgu olarak kabul edilmektedir. Bu durumda doz artırımı, kolşisin uyumunun sorgulanması ya da anti-interlökin-1 tedavilerin eklenmesi gündeme gelebilmektedir. Kolşisine kısmen ya da tamamen dirençli olguların oranı çocuklarda yaklaşık yüzde beş ile on arasında bildirilmektedir.
Kolşisin uygulamasının en sık karşılaşılan yan etkileri gastrointestinal sistemle ilişkilidir. Bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal ve iştah azalması özellikle tedavinin ilk haftalarında görülebilmektedir. Söz konusu şik├óyetlerin çoğu geçici nitelikte olup doz ayarlaması ve ilacın öğünlerle birlikte alınmasıyla hafifleme eğilimi göstermektedir. Sürekli devam eden ishal tabloları, ilacın laktoz içeren formülasyonlarına bağlı olabileceği gibi doz aşımının erken belirtisi de olabilmekte ve dikkatli değerlendirme gerektirmektedir. Nadir olarak karaciğer enzim yüksekliği, hafif kemik iliği baskılanması, kas ağrıları ve periferik nöropati bildirilmiştir. Bu nedenle düzenli aralıklarla tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ile kreatin kinaz düzeyinin izlenmesi önerilmektedir.
Çocuklarda kolşisin kullanımı sırasında büyüme ve gelişme parametrelerinin yakından takip edilmesi büyük önem taşımaktadır. Klinik çalışmalar ve uzun dönemli izlem verileri, uygun dozlarda kullanılan kolşisinin büyüme geriliğine yol açmadığını, aksine kronik inflamasyonun baskılanması yoluyla boy ve kilo alımı üzerinde olumlu etkiler ortaya koyabildiğini göstermektedir. Puberte döneminin sağlıklı ilerlemesi, kemik yaşı değerlendirmesi ve okul performansının gözlemlenmesi periyodik kontrollerin ayrılmaz bir parçasıdır. Ayrıca uzun süreli kullanımın gonadal fonksiyonlar üzerindeki etkileri de araştırılmış olup mevcut kanıtlar, önerilen dozlarda anlamlı bir olumsuz etkiye işaret etmemektedir.
İlacın güvenli kullanımı açısından böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının başlangıçta ve tedavi boyunca izlenmesi gerekmektedir. Kolşisinin önemli bir kısmı safra yoluyla, kalan bölümü ise böbrekler aracılığıyla atılmaktadır. Bu nedenle böbrek yetmezliği ya da karaciğer disfonksiyonu bulunan çocuklarda doz ayarlaması özenli biçimde yapılmakta, gerekli görüldüğünde alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmektedir. Ayrıca ilacın dar terapötik pencereye sahip olması, aşırı doz durumunda ciddi toksisite gelişme olasılığını gündeme getirmektedir. Kolşisin toksisitesi başlangıçta gastrointestinal semptomlarla ortaya çıkmakta; ilerleyen dönemde çoklu organ yetmezliği, kemik iliği baskılanması ve nöromusküler bulgularla seyredebilmektedir. Bu risk nedeniyle ilacın çocukların erişemeyeceği yerlerde saklanması, aile eğitiminin ayrıntılı biçimde yapılması ve reçetenin dikkatli düzenlenmesi kritik önem taşımaktadır.
İlaç etkileşimleri de pediatrik popülasyonda özenle değerlendirilen bir konudur. Kolşisin, sitokrom P450 3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla metabolize edildiğinden bu yolakları etkileyen ilaçlarla birlikte kullanımı sırasında serum düzeylerinde belirgin değişiklikler ortaya çıkabilmektedir. Klaritromisin, eritromisin, itrakonazol, ketokonazol, siklosporin ve bazı antiretroviraller gibi güçlü inhibitörlerle eş zamanlı kullanım toksisite riskini artırmaktadır. Bu nedenle çocuk hastanın kullandığı tüm ilaçların hekim tarafından ayrıntılı olarak sorgulanması, gerektiğinde doz azaltımı ya da alternatif antibiyotik seçilmesi gerekmektedir. Ayrıca greyfurt suyunun düzenli tüketimi de kolşisin düzeylerini yükseltebildiğinden aileler bu konuda bilgilendirilmektedir.
Aile eğitimi, çocuklarda kolşisin uygulamasının başarısını belirleyen unsurların başında gelmektedir. İlacın atak yokken de düzenli kullanılması gerektiği, atlanan dozların telafi edilmesindeki incelikler, olası yan etkilerin tanınması ve doz aşımı durumunda derh├ól sağlık kuruluşuna başvurulmasının önemi ailelere ayrıntılı biçimde aktarılmaktadır. Küçük yaş grubundaki çocuklarda tablet formunun yutulmasında güçlük yaşanabildiğinden tabletin ezilerek meyve püresi ya da yoğurt gibi gıdalarla verilmesi tercih edilebilmektedir; ancak bu uygulamanın hekim onayı ile yapılması önerilmektedir. Bazı ülkelerde bulunan sıvı formülasyonlar ülkemizde henüz yaygın değildir; magistral hazırlıklar sınırlı merkezlerde uygulanmaktadır.
Kolşisin tedavisine yanıtın sınırlı kaldığı ya da hiç alınamadığı olgularda kolşisin dirençli hastalık tablosundan söz edilmektedir. Bu durumda tedaviye anti-interlökin-1 hedefli biyolojik ajanların eklenmesi güncel yaklaşım olarak öne çıkmaktadır. Anakinra ve kanakinumab gibi ilaçlar, kolşisine yanıtsız ya da kısmen yanıtlı çocuklarda atak sıklığını belirgin biçimde azaltmakta ve subklinik inflamasyonun kontrol altına alınmasına katkı sağlamaktadır. Biyolojik tedaviye geçilen olgularda dahi kolşisinin sürdürülmesi genellikle önerilmekte; ilacın amiloidoz gelişimini önleyici etkisinden yararlanılmaya devam edilmektedir. Bu bütüncül yaklaşım, hastalığın uzun dönemli seyri açısından belirleyici olmaktadır.
Gebelik ve emzirme dönemleri her ne kadar adölesan yaş grubunun önemli bir bölümü için gündemde olmasa da genç kadın hastalar için değerlendirilmesi gereken bir başlıktır. Mevcut veriler kolşisinin gebelik döneminde güvenle sürdürülebildiğini, hastalık ataklarının kontrol altında tutulmasının anne ve fetüs sağlığı bakımından yararlı olduğunu göstermektedir. Emzirme döneminde de ilacın kullanımı büyük ölçüde uyumlu kabul edilmektedir. Bu bilgi, adölesan hastaların uzun dönemli tedavi planlamasında dikkate alınmakta ve ilerleyen yıllarda karşılaşabilecekleri durumlara ilişkin öngörü sunmaktadır.
Uzun dönemli izlemde kolşisin tedavisinin sürdürülmesi, tanının doğrulandığı ve klinik yanıtın alındığı olgularda genellikle ömür boyu önerilmektedir. Ailevi Akdeniz Ateşi başta olmak üzere pek çok otoinflamatuar hastalık, ilacın kesilmesiyle birlikte atakların tekrarlaması ve amiloidoz riskinin yeniden artması nedeniyle sürekli kullanım gerektirmektedir. İlacın yaşam boyu kullanılacak olması, çocuk ve ailesi için başlangıçta zorlayıcı bir bilgi olarak algılanabilmekte; ancak düzenli uyum sağlandığında hastalığın yaşam kalitesi üzerindeki olumsuz etkilerinin belirgin biçimde azaldığı görülmektedir. Bu nedenle psikososyal destek, çocuk psikiyatrisi konsültasyonu ve okul yaşamına uyum konularının multidisipliner biçimde ele alınması önerilmektedir.
Çocuk romatoloji polikliniklerinde kolşisin başlanan hastaların düzenli aralıklarla değerlendirilmesi, ilacın etkinliğinin ve güvenliğinin sürdürülmesi açısından belirleyicidir. İlk aylarda daha sık, sonraki dönemde üç-altı aylık aralıklarla planlanan kontrol muayenelerinde klinik değerlendirme, laboratuvar takibi, büyüme parametrelerinin izlenmesi ve idrar analizi ile proteinüri taraması yapılmaktadır. Proteinüri, amiloidoz gelişiminin erken habercisi olabildiğinden yıllık spot idrar protein/kreatinin oranı ölçümü rutin izlem protokolüne dahil edilmektedir. Böylece hastalığın uzun dönemli komplikasyonları erken evrede saptanabilmekte ve gerekli müdahaleler zamanında planlanabilmektedir.
Sonuç olarak çocuklarda kolşisin uygulaması, doğru endikasyonla başlanan, uygun dozda sürdürülen ve düzenli izlemle desteklenen bir yaklaşımla yönetilir. Çocuk romatoloji uzmanının deneyimi, ailenin tedaviye uyumu ve multidisipliner ekip anlayışı bu sürecin başarısını belirleyen temel unsurlardır. Koru Hastanesi Çocuk Romatoloji Bölümü, otoinflamatuar hastalıklar başta olmak üzere kolşisin kullanımı gerektiren tüm pediatrik hastalarda güncel kılavuzlara dayalı, kişiye özel değerlendirme sunmaktadır. Genetik danışmanlık, biyolojik tedavi seçenekleri ve uzun dönemli izlem hizmetleri bütünsel bir çerçevede yürütülmekte; çocuk hastaların büyüme, gelişme ve yaşam kalitesinin en üst düzeyde korunması amaçlanmaktadır. Bu yazı bilgilendirme amacıyla hazırlanmış olup hastalık yönetimine ilişkin kararların çocuk romatoloji uzmanı tarafından bireysel değerlendirme sonucunda alınması gerekmektedir.