Beckwith-Wiedemann sendromu, çocukluk çağında karşılaşılan ve büyüme aşırılığı ile karakterize edilen genetik kökenli bir bozukluk olarak tanımlanır. Onbirinci kromozomun kısa kolunda yer alan 11p15.5 bölgesindeki damgalama mekanizmasının bozulması sonucunda ortaya çıkan bu tablo, bedensel büyümede asimetri, karın duvarı kapanma kusurları, dilin büyük olması anlamına gelen makroglossi ve çeşitli endokrin sistem bulguları ile kendini gösterir. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde sendromun erken döneminde dikkat çeken metabolik ve hormonal değişiklikler, hem yenidoğan ünitesinde hem de ilerleyen yaşlarda titiz bir izlem gerektirir. Genetik kökenli bu çoklu sistem bozukluğu, ortalama on bin ile on dört bin canlı doğumda bir görülmekte olup yardımcı üreme tekniklerinin uygulandığı gebeliklerde sıklığın belirgin biçimde arttığı bildirilmektedir.
Sendromun moleküler temelinde 11p15.5 bölgesinde bulunan iki ayrı damgalama kontrol bölgesi yer almaktadır. Bu bölgelerden birincisi olan IC1, insülin benzeri büyüme faktörü olarak bilinen IGF2 ile H19 genlerinin ifadesini düzenler. İkinci bölge olan IC2 ise CDKN1C, KCNQ1OT1 ve KCNQ1 genlerini denetler. Söz konusu bölgelerdeki metilasyon değişiklikleri, paternal uniparental dizomi, CDKN1C mutasyonları ve kromozomal yeniden düzenlenmeler sendromun klinik tablosundan sorumlu tutulan başlıca moleküler nedenler arasında sıralanır. Genetik alt tipin doğru biçimde belirlenmesi, özellikle Wilms tümörü ve hepatoblastom gibi embriyonel tümör gelişme riskinin öngörülmesinde ve endokrin izlem protokolünün şekillendirilmesinde belirleyici rol oynar. Bu nedenle moleküler tanı, klinik değerlendirmenin önemli bir tamamlayıcısı olarak kabul edilir.
Yenidoğan döneminde en sık karşılaşılan endokrin bulgu hipoglisemidir. Etkilenen bebeklerin yaklaşık yarısında yaşamın ilk günlerinde kan şekeri düşüklüğü saptanmaktadır. Bu tablonun temelinde pankreas beta hücrelerinde gözlenen hiperplazi ve buna bağlı gelişen hiperinsülinemi yatar. Aşırı insülin salınımı, glikozun hücre içine hızla alınmasına ve dolaşımda düşük kalmasına yol açar. Hipogliseminin uzun süreli ve fark edilmeden seyretmesi durumunda nörolojik gelişim olumsuz etkilenebileceğinden, yenidoğan ünitelerinde sıkı glisemi takibi yapılması önerilir. Klinik pratikte kan şekeri ölçümleri ilk kırk sekiz saatte sık aralıklarla tekrarlanır ve gerekli durumlarda intravenöz dekstroz infüzyonu, diazoksit veya oktreotid uygulamasından oluşan basamaklı bir yaklaşımla yönetilir. Vakaların önemli bir kısmında hipoglisemi tablosu birkaç gün veya hafta içinde geriler; ancak küçük bir grupta hiperinsülinemik hipoglisemi aylarca, hatta yıllarca sürebilmekte ve uzun dönemli izlem gerektirebilmektedir.
Persistan hiperinsülinizm gelişen olgularda pankreasın histopatolojik incelemesinde diffüz beta hücre tutulumu dikkat çeker. Bu olgularda KCNJ11 ve ABCC8 gibi konvansiyonel hiperinsülinizm genlerinden farklı olarak CDKN1C eksikliği ön plandadır. İlaç tedavisine yanıt vermeyen ve sık hipoglisemi atakları yaşayan bebeklerde parsiyel veya yaygın pankreatektomi gibi cerrahi seçenekler değerlendirilebilir. Ancak cerrahi yaklaşım, pankreas dokusunun aşırı çıkarılması durumunda ileri yaşlarda diyabet gelişme olasılığını artırdığından son seçenek olarak ele alınır. Uzun süreli izlemde, çocukluk çağı boyunca hipoglisemi öyküsü bulunan olguların adölesan ve erişkin dönemde insülin direnci ve tip 2 diyabet açısından değerlendirilmesi de gündeme gelmektedir.
Adrenal bezler, Beckwith-Wiedemann sendromunda en belirgin etkilenen organlardan biridir. Yenidoğan döneminde adrenal bezlerin doğuştan büyük olduğu ve sitomegali olarak adlandırılan büyük çekirdekli hücre değişikliklerinin bulunduğu bilinmektedir. Adrenal korteksin fetal zonunda gözlenen kistik dejenerasyon ise sendromun karakteristik histopatolojik bulguları arasında yer alır. Klinik açıdan adrenal yetmezlik bulgusu nadiren ön plana çıkmakla birlikte, etkilenen çocuklarda adrenokortikal karsinom riski genel topluma kıyasla belirgin biçimde artmıştır. Bu nedenle düzenli karın ultrasonografisi ile adrenal bezlerin değerlendirilmesi, sekiz yaşına kadar üç ayda bir önerilen tarama protokolünün önemli bir parçası olarak kabul edilir. Kortizol, aldosteron ve dehidroepiandrosteron sülfat düzeylerinin klinik şüphe durumunda incelenmesi tanısal değer taşır.
Tiroid bezi tutulumu, sendromun daha az bilinen ancak göz ardı edilmemesi gereken bir yönüdür. Bazı olgularda hafif konjenital hipotiroidi tablosu bildirilmiştir. Yenidoğan tarama programlarında saptanan TSH yüksekliği veya T4 düşüklüğü, ileri tetkik gerektiren bulgular arasında değerlendirilir. Tiroid bezinin yapısal değerlendirmesinde ultrasonografik inceleme tercih edilen yöntemdir; çünkü tiroid dokusunun boyut ve eko yapısının belirlenmesi olası nodüler oluşumların erken döneminde tespit edilmesine olanak tanır. Ergenlik döneminde tiroid fonksiyon testlerinin yıllık olarak gözden geçirilmesi, büyüme ve gelişimin uygun şekilde sürdürülebilmesi için gerekli görülmektedir.
Büyüme paterni, sendromun en dikkat çekici endokrin yansımalarından birini oluşturur. Etkilenen çocuklarda doğum ağırlığı ve boyu genellikle gebelik haftasına göre belirgin biçimde yüksektir. Bu büyüme aşırılığının altında IGF2 geninin aşırı ifadesi yatar. Plasental düzeyde de gözlenen IGF2 etkisi, intrauterin dönemde başlayan ve doğumdan sonra ilk yıllarda devam eden hızlı büyümeyi açıklar. Boy persantilleri çoğu olguda yaşamın ilk dört ile sekiz yılında doksan yedinci persantilin üzerinde seyreder. İlerleyen yaşlarda büyüme hızı yavaşlamakta ve erişkin boy beklenenden çok uzaklaşmamaktadır. Bununla birlikte hemihiperplazi olarak bilinen tek taraflı büyüme aşırılığı, ekstremiteler arasında uzunluk farkına yol açabilmekte ve ortopedik değerlendirme gerektirmektedir.
Hemihiperplazi tablosunun yönetimi multidisipliner bir yaklaşımla ele alınır. Ekstremite uzunluk farkının iki santimetreyi aştığı durumlarda ayakkabı içi yükseltmeleri veya gerektiğinde epifizyodez gibi cerrahi seçenekler değerlendirilebilir. Endokrinolojik açıdan hemihiperplazi yalnızca bedensel asimetri ile sınırlı değildir; karın içi organlarda da asimetrik büyüme görülebilir. Bu durum, böbrek, karaciğer ve adrenal bezlerin etkilenmesi durumunda tümör tarama protokollerinin daha sıkı uygulanmasını gerektirir. Alfa-fetoprotein düzeyinin üç ayda bir ölçülmesi ve karın ultrasonografisinin düzenli yapılması bu çerçevede önerilen yaklaşımlar arasında yer alır.
Pubertal gelişim açısından sendromun erken adölesan döneminde dikkat çeken bulgular bulunabilmektedir. Bazı olgularda hafif erken puberte tablosu bildirilmiş olmakla birlikte, çoğunluğunda pubertal başlangıç yaşı normal sınırlar içindedir. Erkek olgularda inmemiş testis sıklığı genel topluma göre artmış olarak rapor edilmektedir. Bu durumun erken dönemde fark edilmesi ve uygun zamanda orşiopeksi uygulanması, ileri yaşlarda fertilite ve testis kanseri riski açısından önem taşır. Kız olgularda ise genitoüriner sistem anomalileri daha sık görülebilmektedir. Üreme endokrinolojisi açısından bu olguların adölesan dönemde detaylı değerlendirmeye alınması gerekli görülmektedir.
Paratiroid bezleri ve kalsiyum metabolizması, sendromun nadir ancak göz ardı edilmemesi gereken endokrin yansımaları arasında değerlendirilir. Bazı olgularda hafif hipokalsemi veya hiperkalsemi tabloları gözlenebilmekte, bu durum büyüme hormonu ve diğer hormonların etkileşimi ile şekillenebilmektedir. D vitamini düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi ve gerektiğinde takviye uygulanması büyüme döneminde önerilen bir yaklaşımdır. Kemik yaşı değerlendirmesi, kronolojik yaştan ileri olabilmekte ve bu durum büyüme paterninin yorumlanmasında dikkate alınmaktadır.
Sendromun izlem protokolünde endokrin değerlendirme kritik bir konumda yer alır. Yenidoğan döneminde hipoglisemi taraması, ilk haftalarda günlük kan şekeri ölçümleri ile başlar. Daha sonra üç aylık aralıklarla yapılan kontrollerde büyüme parametreleri, tartı alımı ve boy uzaması değerlendirilir. Karın ultrasonografisi sekiz yaşına kadar üç ayda bir tekrarlanır. Alfa-fetoprotein düzeyi, dört yaşına kadar üç ayda bir ölçülerek hepatoblastom riski açısından izlenir. Bu protokol kapsamında çocuk endokrinolojisi, çocuk cerrahisi, genetik, çocuk onkolojisi ve gerektiğinde çocuk ortopedisi uzmanlarının ortak çalışması esastır. Multidisipliner yaklaşım, sendromun farklı yansımalarının zamanında saptanmasına ve uygun yönetim stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanır.
Genetik danışmanlık, ailelerin sendrom hakkında bilgilendirilmesi ve gelecek gebeliklerde tekrarlama riskinin değerlendirilmesi açısından temel bir aşamadır. Damgalama bozukluğu olgularında tekrarlama riski genellikle düşük olarak değerlendirilmekle birlikte, CDKN1C mutasyonu bulunan ailelerde maternal kalıtım söz konusu olduğundan risk yüzde elliye yaklaşabilmektedir. Prenatal tanı seçenekleri arasında koryon villus örneklemesi ve amniyosentez yer alır. Bu örneklerde moleküler analiz yapılması, etkilenen gebeliklerin erken dönemde belirlenmesine olanak tanır. Yardımcı üreme teknikleri ile elde edilen gebeliklerde sendrom sıklığının arttığı bilindiğinden, bu yöntemleri kullanan ailelerin sürecin başında bilgilendirilmesi önerilmektedir.
Uzun dönem prognoz açısından Beckwith-Wiedemann sendromu olgularının önemli bir kısmı, erken çocukluk döneminin atlatılması ve tümör taramasının başarıyla yürütülmesi durumunda erişkin yaşamda normale yakın bir sağlık tablosu sergilemektedir. Çocukluk döneminde aşırı büyüme paterni belirgin olmakla birlikte, ergenlik sonrasında büyüme hızının normalleştiği gözlenir. Erişkin boy genellikle ailesel boy aralığında kalmaktadır. Bilişsel gelişim büyük çoğunlukla normal seyretmektedir; ancak yenidoğan döneminde uzun süreli ve şiddetli hipoglisemi yaşayan olgularda nörogelişimsel sorunlar gözlenebilmektedir. Bu nedenle erken dönem glisemi yönetimi, sendromun uzun dönemli prognozunda belirleyici bir basamak olarak öne çıkar.
Erişkin döneme geçişte endokrin izlemin sürdürülmesi, metabolik sendrom, insülin direnci, tiroid fonksiyon bozuklukları ve adrenal yetmezlik açısından değerlendirme yapılmasını içerir. Kadın olgularda fertilite genel toplumdan farklı bir tablo göstermemekle birlikte, hamilelik döneminde sıkı izlem önerilir. Erkek olgularda inmemiş testis öyküsü bulunanlarda fertilite değerlendirmesi ön plana çıkar. Kemik mineral yoğunluğunun erişkin dönemde değerlendirilmesi, çocukluk çağındaki büyüme aşırılığının kemik sağlığı üzerindeki etkilerinin anlaşılması açısından bilgi verici niteliktedir. Tüm bu basamaklar, sendromun yaşam boyu süren çok yönlü izlem gerektiren bir tablo olduğunu ortaya koymaktadır.
Beckwith-Wiedemann sendromu, genetik temeli karmaşık, klinik yansımaları çok yönlü ve endokrin sistem etkilenimi belirgin olan bir tablo olarak çocuk endokrinolojisi pratiğinde önemli yer tutar. Hipoglisemi yönetiminden adrenal tarama protokollerine, büyüme izleminden pubertal değerlendirmeye kadar geniş bir yelpazede titiz bir yaklaşım gerektirir. Erken dönemde tanı konulan ve düzenli izlemi sürdürülen olgularda klinik gidiş çoğu durumda olumlu seyretmekte, ailelerin bilgilendirilmesi ve multidisipliner ekip çalışması ile sendromun olası komplikasyonları büyük ölçüde öngörülebilir ve yönetilebilir hale gelmektedir. Klinik takip sürecinde hasta merkezli yaklaşım, ailelerin sürece etkin biçimde dahil edilmesi ve güncel bilimsel gelişmelerin izlenmesi, sendromun yönetiminde temel ilkeler arasında sayılmaktadır.
