İmmün trombositopeni, kısaca İTP olarak bilinen ve dolaşımdaki trombosit sayısının bağışıklık aracılı yıkım nedeniyle azalması ile karakterize edilen bir hematolojik bozukluktur. Hastaların önemli bir bölümünde birinci basamak yaklaşımlar arasında yer alan kortikosteroidler ve intravenöz immünoglobulin uygulamaları ile trombosit sayısında yeterli yükselme sağlanabilmektedir. Ancak vakaların yaklaşık üçte ikisinde başlangıç yanıtı elde edildikten sonra nüks görülmekte ya da steroide bağımlılık gelişmektedir. Bu tabloda ikinci basamak yaklaşımlar gündeme gelmekte ve hastanın klinik özellikleri, yaşam beklentisi, eşlik eden hastalıkları ile kişisel tercihleri göz önünde bulundurularak bireyselleştirilmiş bir plan oluşturulması önerilmektedir. İkinci basamak seçenekleri arasında trombopoietin reseptör agonistleri, splenektomi, rituksimab ve fostamatinib öne çıkmaktadır. Her bir yaklaşımın kendine özgü etki mekanizması, yanıt oranı, güvenlik profili ve uzun dönem sonuçları bulunmaktadır.
İkinci basamak yaklaşımların değerlendirildiği aşamada, hastanın steroide olan yanıtının süresi, doz bağımlılığı ve yan etki yükü ayrıntılı biçimde gözden geçirilmektedir. Steroid tedavisinin uzun süreli kullanımı ile ortaya çıkabilecek osteoporoz, hiperglisemi, kilo artışı, ruhsal değişiklikler ve enfeksiyon riski, sürecin devamlılığı açısından belirleyici olabilmektedir. Bu nedenle klinik pratikte genellikle üç ile altı aylık bir zaman diliminde steroid azaltımı denendikten sonra trombosit sayısı güvenli sınırların altında seyreden hastalarda ikinci basamak seçeneklerine yönelim uygun görülmektedir. Kanama öyküsü, yaşam tarzı, meslek, doğurganlık planları ve komorbiditeler bu geçişte belirleyici rol oynamaktadır. Karar süreci hem hasta hem de klinik ekip için çok boyutlu bir değerlendirme gerektirmektedir.
Trombopoietin reseptör agonistleri, İTP yönetiminde önemli bir yer edinmiştir. Bu grup içinde eltrombopag, romiplostim ve avatrombopag isimli moleküller yer almaktadır. Bu ajanlar kemik iliğinde megakaryositleri uyararak trombosit üretimini artırmakta ve immün aracılı yıkım karşısında dolaşımdaki trombosit sayısının yükselmesine katkı sağlamaktadır. Etki mekanizması bağışıklık sistemini baskılamak yerine üretim tarafını desteklemek üzerine kurulu olduğundan, enfeksiyon riski açısından daha uygun bir profil sunabilmektedir. Klinik çalışmalarda hastaların büyük çoğunluğunda trombosit sayısında anlamlı yükselme bildirilmiş, uzun dönem kullanımda güvenlik verileri de olumlu bulunmuştur. Eltrombopag oral yolla günlük olarak uygulanırken, romiplostim haftalık deri altı enjeksiyon şeklinde verilmektedir. Avatrombopag ise gıda kısıtlaması gerektirmeyen oral bir seçenek olarak dikkat çekmektedir.
Trombopoietin reseptör agonistlerinin kullanımında dikkat edilmesi gereken bazı hususlar bulunmaktadır. Eltrombopag alımı sırasında kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum içeren gıdaların ve ilaçların emilimi olumsuz etkileyebileceği bilinmektedir. Bu nedenle uygulama sırasında en az dört saatlik bir zaman aralığı önerilmektedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme ihtimali göz önünde bulundurularak düzenli biyokimya takibi yapılmaktadır. Ayrıca uzun süreli kullanımda kemik iliğinde retikülin artışı ve nadir de olsa tromboemboli riski değerlendirilmekte, hastanın kardiyovasküler öyküsü göz önüne alınarak doz ayarlaması yapılmaktadır. Trombosit sayısı hedef aralığın üzerine çıktığında doz azaltımı ya da geçici kesinti önerilmektedir. Ajanın kesilmesi durumunda hastaların bir bölümünde uzun süreli remisyon gözlenirken, önemli bir kısmında trombosit sayısı tekrar düşebilmektedir.
Splenektomi, yani dalağın cerrahi olarak alınması, uzun yıllar boyunca İTP yönetiminin ikinci basamağında öne çıkan bir seçenek olarak kabul edilmiştir. Dalak hem antikor kaplı trombositlerin temel olarak yıkıldığı organ hem de otoantikor üretiminde rol oynayan bir bölge olduğundan, çıkarılması ile hastaların önemli bir kısmında uzun süreli remisyon sağlanabilmektedir. Yaklaşık üçte iki oranında kalıcı yanıt bildirilmekle birlikte, bir bölüm hastada yıllar içinde nüks gözlenebilmektedir. Günümüzde laparoskopik yaklaşımın gelişmesi ile birlikte cerrahi sonrası iyileşme süresi kısalmış, komplikasyon oranları azalmıştır. Bununla birlikte splenektomi kararının verilmesinden önce genellikle tanıdan itibaren en az on iki aylık bir süre beklenmesi önerilmekte, bu süre içinde hastalığın spontan seyri ve diğer yaklaşımlara yanıtı gözlenmektedir.
Splenektomi öncesinde hastaya pnömokok, meningokok ve Haemophilus influenzae tip b aşılarının uygulanması gerekli görülmektedir. Aşılamanın cerrahi girişimden en az iki hafta önce tamamlanması hedeflenmektedir. Dalağın alınması sonrasında kapsüllü bakterilerle ortaya çıkabilecek ağır enfeksiyonlar için hasta bilgilendirilmekte, ateşli tabloların ciddiye alınması ve erken başvuru önerilmektedir. Bazı olgularda profilaktik antibiyotik kullanımı gündeme gelmektedir. Ayrıca dalak sonrası tromboemboli riskinde artış bildirildiğinden, kardiyovasküler açıdan yüksek riskli hastalarda karar süreci daha ayrıntılı ele alınmaktadır. Hastanın yaşı, mesleki koşulları, seyahat alışkanlıkları ve enfeksiyon öyküsü splenektomi kararında değerlendirilen unsurlar arasında yer almaktadır. Bu nedenle cerrahi seçim, çok disiplinli bir değerlendirme sonucunda uygun bulunan hastalarda planlanmaktadır.
Rituksimab, CD20 pozitif B lenfositlere karşı geliştirilmiş monoklonal bir antikordur ve İTP yönetiminde ikinci basamak seçenekleri arasında yer almaktadır. Etki mekanizması, otoantikor üreten B hücrelerinin geçici olarak baskılanmasına dayanmaktadır. Genellikle haftada bir kez olmak üzere dört hafta boyunca intravenöz yolla uygulanmaktadır. Hastaların yaklaşık yarısında başlangıç yanıtı elde edilebilmekte, ancak uzun dönemde bu yanıtın süresi değişkenlik göstermektedir. Beş yıllık remisyon oranları çeşitli çalışmalarda yüzde yirmi ile yüzde otuz arasında bildirilmiştir. Yanıtın kalıcılığı açısından genç kadın hastalarda ve hastalık süresi kısa olan olgularda daha olumlu sonuçlar gözlenmektedir. Rituksimab özellikle splenektomiyi tercih etmeyen ya da cerrahi risk taşıyan hastalarda önemli bir alternatif sunmaktadır.
Rituksimab uygulaması sırasında infüzyon reaksiyonları görülebilmekte, ilk doz özellikle yakın gözlem altında verilmektedir. Uygulama öncesinde antihistaminik ve parasetamol gibi ön ilaçlarla reaksiyon riski azaltılmaya çalışılmaktadır. Uzun süreli B hücre baskılanması nedeniyle enfeksiyon riski, özellikle hepatit B reaktivasyonu ön plana çıkmaktadır. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce hepatit B serolojisi değerlendirilmekte, gerekli olgularda antiviral profilaksi başlatılmaktadır. Nadiren progresif multifokal lökoensefalopati bildirilmiş olup, bu durum sıkı takip gerektiren ciddi bir yan etki olarak kabul edilmektedir. Aşı yanıtının azalabileceği göz önünde bulundurularak, rutin bağışıklama planlaması tedavi öncesinde ele alınmaktadır. Hastanın enfeksiyon öyküsü, immünoglobulin düzeyleri ve eşlik eden hastalıkları rituksimab kararında değerlendirilmektedir.
Fostamatinib, dalak tirozin kinaz olarak bilinen SYK enzimini inhibe ederek etki gösteren oral bir moleküldür. Fc gama reseptörü aracılı fagositozu baskılayarak antikor kaplı trombositlerin makrofajlar tarafından yıkımını azaltmaktadır. Kronik İTP olgularında ve önceki yaklaşımlara yeterli yanıt vermeyen hastalarda değerlendirilen bir seçenektir. Klinik çalışmalarda hastaların bir kısmında kalıcı yanıt bildirilmiş, özellikle uzun süreli hastalık öyküsü olan olgularda yararlı olabileceği gösterilmiştir. Günde iki kez oral yolla alınmakta, dozu tolerabiliteye göre ayarlanmaktadır. Hipertansiyon, ishal, karaciğer enzim yüksekliği ve nötropeni başlıca yan etkileri arasında yer almaktadır. Bu nedenle tedavi süresince tansiyon takibi, hemogram ve karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmektedir.
İkinci basamak seçeneklerinin karşılaştırılmasında hastanın öncelikleri belirleyici bir rol oynamaktadır. Cerrahi girişimi tercih etmeyen ya da cerrahi risk taşıyan olgularda medikal yaklaşımlar öne çıkmaktadır. Uzun dönem ilaç kullanımını istemeyen ve remisyon şansını artırmak isteyen hastalarda splenektomi ya da rituksimab değerlendirilebilmektedir. Tromboemboli riski yüksek olan olgularda trombopoietin reseptör agonistleri kullanılırken dikkatli olunmaktadır. Doğurganlık çağındaki kadın hastalarda gebelik planları göz önünde bulundurulmakta, teratojenik potansiyeli olan ajanlardan kaçınılmaktadır. Yaşlı hastalarda cerrahi risk, enfeksiyon yatkınlığı ve eşlik eden hastalıklar nedeniyle daha az invaziv seçeneklere yönelim gözlenmektedir. Karar sürecinde hastanın bilinçlendirilmesi ve tercihinin sürece dahil edilmesi büyük önem taşımaktadır.
Pediatrik İTP olgularında ikinci basamak yaklaşımlar erişkinlerden farklı bir çerçevede değerlendirilmektedir. Çocukluk çağı İTP olgularının önemli bir bölümünde hastalık kendi kendine geriler ve altı ile on iki aylık süreçte spontan remisyon sağlanabilmektedir. Bu nedenle çocuklarda ikinci basamak seçeneklere daha temkinli yaklaşılmaktadır. Kanama semptomu belirgin olmayan ve trombosit sayısı görece kabul edilebilir düzeyde seyreden çocuklarda gözlem tercih edilebilmektedir. Kronikleşen olgularda ise trombopoietin reseptör agonistleri, çocukluk yaş grubunda güvenlik ve etkinlik verileri ile öne çıkan bir seçenek olarak yer almaktadır. Splenektomi pediatrik olgularda genellikle son seçenek olarak değerlendirilmekte ve mümkün olduğunca ertelenmektedir. Rituksimab, dirençli olgularda uygulanabilen bir yaklaşımdır.
Gebelikte İTP yönetimi özel bir dikkat gerektirmektedir. Gebelik sürecinde trombosit sayısındaki fizyolojik dalgalanmalar tabloyu karmaşıklaştırabilmektedir. Doğum planı, epidural anestezi olasılığı ve postpartum kanama riski göz önünde bulundurularak trombosit sayısı belirli eşiklerin üzerinde tutulmaya çalışılmaktadır. Birinci basamak seçenekler arasında yer alan intravenöz immünoglobulin ve dikkatli doz ayarlaması ile kortikosteroidler, gebelikte öncelikli olarak değerlendirilmektedir. Yanıt alınamayan olgularda ikinci basamak seçenekleri gebeliğin trimesterine ve yarar zarar dengesine göre belirlenmektedir. Rituksimab ve trombopoietin reseptör agonistlerinin gebelikte kullanımı sınırlı verilerle desteklenmekte, karar süreci multidisipliner bir yaklaşımla ele alınmaktadır. Doğum öncesi dönemde kadın doğum, hematoloji ve anestezi ekipleri ortak bir plan oluşturmaktadır.
İTP yönetiminde yaşam kalitesi önemli bir sonuç ölçütü olarak öne çıkmaktadır. Kronik seyirli hastalarda yorgunluk, kaygı, kanama korkusu ve sosyal kısıtlamalar günlük hayatı etkileyebilmektedir. Uzun süreli ilaç kullanımı, sık hastane başvuruları ve laboratuvar takibi hastanın psikososyal yükünü artırabilmektedir. Bu nedenle sadece trombosit sayısı değil, hastanın genel yaşam kalitesi de tedavi hedefleri arasında yer almaktadır. Fiziksel aktivite düzeyi, iş yaşamı, spor alışkanlıkları ve seyahat planları göz önünde bulundurulmaktadır. Antiplatelet ilaç kullanımı gerektiren kardiyovasküler eşlik eden hastalıklar, ikinci basamak seçim sürecinde ayrıca değerlendirilmektedir. Multidisipliner yaklaşım ile hasta merkezli bir yönetim benimsenmektedir.
İTP hastalarının izleminde trombosit sayısı, kanama semptomları, ilaç yan etkileri ve yaşam kalitesi ölçütleri birlikte değerlendirilmektedir. Trombosit hedefi olarak genellikle otuz binin üzerinde bir değer güvenli kabul edilmekte, kanama olmadığı sürece daha yüksek değerlere ulaşmak zorunlu görülmemektedir. Ancak cerrahi girişim planlanan, doğum yaklaşan ya da yüksek riskli aktivite bulunan olgularda hedef değer bireyselleştirilmektedir. Uzun dönem izlemde kemik iliği bulguları, kardiyovasküler risk ve enfeksiyon öyküsü düzenli olarak gözden geçirilmektedir. Aşılama planı, kemik sağlığı taraması ve psikososyal destek gerekli olgularda sürece dahil edilmektedir. İkinci basamak seçenekleri arasında geçişler yapılabildiğinden, esnek bir izlem planı benimsenmektedir. Bilimsel gelişmeler doğrultusunda yeni moleküller de araştırma sürecinde yer almaktadır.
İmmün trombositopeninin ikinci basamak yönetimi, günümüzde giderek genişleyen bir seçenek yelpazesi ile ele alınmaktadır. Trombopoietin reseptör agonistleri, splenektomi, rituksimab ve fostamatinib başta olmak üzere farklı etki mekanizmalarına sahip yaklaşımlar hastaya özgü olarak planlanmaktadır. Klinik karar sürecinde hastalık süresi, yaş, komorbidite, yaşam tarzı, doğurganlık planları ve hasta tercihi bir arada değerlendirilmektedir. Multidisipliner ekip yaklaşımı ile hem klinik yanıt hem de yaşam kalitesi gözetilmekte, uzun dönem izlem planlanmaktadır. Yeni araştırmalar ışığında BTK inhibitörleri, komplement inhibitörleri ve neonatal Fc reseptörü hedefleyen ajanlar gibi geliştirilmekte olan moleküller de İTP alanında ümit vaat etmektedir. Bu bakış açısıyla, ikinci basamak yönetimi statik bir plan değil, dinamik ve bireyselleştirilmiş bir yaklaşımla ele alınan bir süreç olarak kabul edilmektedir.
