Williams sendromu, 7. kromozomun uzun kolunda yer alan yaklaşık 1,5 megabazlık bir bölgenin mikrodelesyonu sonucu ortaya çıkan, çok sistemli klinik tabloya sahip nadir bir genetik bozukluktur. Yaklaşık 7.500 ila 10.000 canlı doğumda bir görülen bu sendrom, kardiyovasküler tutulum, karakteristik yüz görünümü, bağ dokusu anomalileri, nörogelişimsel farklılıklar ve geniş bir yelpazede endokrin sorunlarla birlikte değerlendirilir. Sendromun en sık adı geçen kardiyak bulgusu supravalvüler aort darlığı olsa da hastaların yaşam boyu takibinde endokrin sistem etkilenmeleri klinik açıdan en az kardiyak tablo kadar belirleyici bir yere sahiptir. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde bu hastalara özgü protokoller, multidisipliner ekibin temel çalışma alanları arasında yer alır.
Williams sendromuna eşlik eden endokrin tablo, kalsiyum metabolizması bozukluklarından tiroid bezi işlev kusurlarına, büyüme geriliğinden glukoz homeostazı sapmalarına, erken pubertal başlangıçtan kemik mineralizasyon sorunlarına kadar geniş bir spektrumu kapsar. Söz konusu bulguların bir kısmı yaşamın ilk aylarında belirginleşirken, bir kısmı ergenlik ve genç yetişkinlik döneminde klinik tabloya eklenmektedir. Bu nedenle hastaların düzenli endokrinolojik değerlendirme programına alınması önerilmekte ve yaşam dönemine göre farklı parametrelerin izlenmesi gerekmektedir. Sendromun multisistemik doğası, izolasyondan kaçınılarak kapsamlı bir takip yaklaşımını gerekli kılmaktadır.
Williams sendromunda en iyi tanımlanmış endokrin bulgu, infantil dönemde gözlenen idiyopatik hiperkalsemidir. Hastaların yaklaşık yüzde 15 ile yüzde 45'inde yaşamın ilk iki yılı içinde serum kalsiyum düzeylerinde yükselme saptanmaktadır. Hiperkalseminin patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamış olsa da D vitamini metabolizmasındaki aşırı duyarlılık, kalsitonin yanıtındaki yetersizlik ve bağırsaktan kalsiyum emilimindeki artış olası mekanizmalar arasında sayılmaktadır. Klinik tabloda iştahsızlık, kabızlık, kusma, irritabilite, hipotoni ve gelişme geriliği ön plandadır. Şiddetli olgularda nefrokalsinoz ve böbrek işlev bozukluğu gelişme riski göz önünde bulundurulmaktadır.
Hiperkalsemi yönetiminde diyetsel kalsiyum kısıtlaması, D vitamini takviyesinden kaçınma ve gerektiğinde sıvı tedavisi ile loop diüretiklerinin değerlendirilmesi gibi yaklaşımlarla süreç yönetilir. Süt çocukluğu dönemindeki hiperkalsemi çoğu durumda dört yaş civarında kendiliğinden gerileme eğilimi gösterse de hastaların önemli bir bölümünde hafif düzeyde idrar kalsiyum atılımı artışı yetişkin döneme kadar sürebilmektedir. Bu durum, böbrek taşı oluşumu ve nefrokalsinoz açısından yaşam boyu izlemi gerektirmektedir. Tedavide kullanılan formüla mamaların düşük kalsiyum içerikli olanları tercih edilmekte, anne sütü ile beslenen bebeklerde ise dikkatli klinik takip önerilmektedir.
Williams sendromlu hastalarda kalsiyum metabolizmasındaki bozukluk yalnızca serum düzeyleriyle sınırlı kalmamakta, aynı zamanda hiperkalsiüri tablosuyla da kendini göstermektedir. Hastaların yaklaşık yüzde 30'unda yaşamın çeşitli dönemlerinde idrar kalsiyum/kreatinin oranında yükselme saptanabilmektedir. Bu nedenle düzenli idrar analizi, üriner ultrasonografi ve böbrek işlev testleri takip protokollerinin temel bileşenlerini oluşturur. Hiperkalsiürik bireylerde sıvı alımının artırılması, sodyum kısıtlaması ve gerektiğinde tiazid grubu diüretiklerin değerlendirilmesi klinisyenin tercihine bağlı yaklaşımlar arasında yer almaktadır. Uzun süreli izlemde böbrek parankim hasarı gelişimini önlemek temel hedeflerden biridir.
Tiroid bezi işlev bozuklukları, Williams sendromunda sıklıkla göz ardı edilen ancak prevalansı kayda değer olan bir başka endokrin sorunu oluşturmaktadır. Yapılan kohort çalışmaları, hastaların yaklaşık yüzde 30 ila yüzde 70'inde subklinik veya aşikar hipotiroidi geliştiğini ortaya koymaktadır. Tiroid hipoplazisi, tiroid bezinin yapısal olarak küçük kalması veya parsiyel agenezi bu hastalarda göreceli olarak sık karşılaşılan ultrasonografik bulgulardır. Tirotropin (TSH) düzeylerinde hafif yükselme ile karakterize subklinik hipotiroidi tablosu, sendromlu çocukların büyük çoğunluğunda yaşamın ilk on yılı içinde tespit edilebilmektedir. Otoimmün tiroidit varlığı ise normal popülasyonla benzer sıklıkta görülmektedir.
Tiroid işlevlerinin yıllık olarak TSH, serbest T4 ve gerekli durumlarda serbest T3 ölçümleriyle değerlendirilmesi klinik rehberlerce önerilmektedir. Aşikar hipotiroidi gelişen olgularda levotiroksin yerine koyma yaklaşımıyla yönetilir; subklinik tablolarda ise izlem ve gerektiğinde başlangıç tedavisi tartışmalı bir alan olmaya devam etmektedir. Williams sendromlu çocuklarda zaten var olan nörogelişimsel farklılıkların hipotiroidi ile daha da derinleşebileceği endişesi, klinisyenleri erken müdahale yönünde değerlendirme yapmaya yöneltmektedir. Tiroid ultrasonografisinin tanı algoritmasına eklenmesi de yapısal anomalilerin gözden kaçırılmaması açısından önem taşımaktadır.
Büyüme geriliği, Williams sendromunda ailelerin en sık dile getirdiği endokrin sorunlardan birini oluşturmaktadır. Hastaların doğum ağırlığı genellikle popülasyon ortalamasının altında seyretmekte, postnatal dönemde de büyüme hızı yavaş kalmaktadır. Erişkin boy ortalaması erkeklerde 165 santimetre, kadınlarda 152 santimetre civarında bildirilmektedir. Büyüme geriliğinin patogenezinde büyüme hormonu yetersizliği nadir olmakla birlikte, beslenme güçlükleri, gastroözofageal reflü, kronik kabızlık ve kardiyovasküler patolojiler katkıda bulunan etmenler arasında sayılmaktadır. Williams sendromuna özgü büyüme eğrileri geliştirilmiş olup hastaların değerlendirilmesinde standart eğrilerin yerine bu özel referanslar kullanılır.
Büyüme hormonu uyarı testleri, klinik şüphe varlığında gerçekleştirilmekte; izole büyüme hormonu yetersizliği saptanan sınırlı sayıda olguda yerine koyma yaklaşımı klinisyenin değerlendirmesi doğrultusunda gündeme gelebilmektedir. Ancak Williams sendromlu hastalarda supravalvüler aort darlığı ve diğer kardiyovasküler patolojilerin yaygınlığı göz önüne alındığında, büyüme hormonu tedavisi kararı kardiyoloji konsültasyonu eşliğinde alınmaktadır. Bu yaklaşımın uzun dönem güvenliği ve etkinliğine ilişkin veriler sınırlı kalmakta, bireyselleştirilmiş karar verme süreci ön plana çıkmaktadır. Beslenme desteği ve eşlik eden gastrointestinal sorunların yönetimi büyüme takibinde önemli bir yer tutmaktadır.
Williams sendromunda glikoz metabolizması bozuklukları, özellikle adolesan ve genç erişkin dönemde sıklıkla karşılaşılan bir başka endokrin tabloyu oluşturmaktadır. Yapılan çalışmalarda hastaların yaklaşık yüzde 75'inde oral glukoz tolerans testinde bozukluk saptandığı, yüzde 15 ila yüzde 25'inde ise aşikar tip 2 diyabet geliştiği bildirilmektedir. Mikrodelesyon bölgesinde yer alan ve insülin sinyalizasyonunda görev alan bazı genlerin haploinsuffisansı, glikoz intoleransının genetik temelini oluşturmaktadır. Periferik insülin direnci, beta hücre işlev bozukluğu ve bedensel aktivite kısıtlılığı da metabolik tabloyu derinleştiren etmenler arasında yer almaktadır.
Bu nedenle 10 yaş ve sonrasında düzenli aralıklarla açlık plazma glukozu, HbA1c ve klinik gereklilik durumunda oral glukoz tolerans testi yapılması önerilmektedir. Hayat tarzı düzenlemeleri, dengeli beslenme alışkanlıklarının kazandırılması ve mümkün olduğunca bedensel aktivitenin desteklenmesi, glikoz metabolizmasının yönetiminde başlangıç adımlarını oluşturur. Farmakolojik müdahalenin gerekli görüldüğü olgularda metformin başta olmak üzere oral antidiyabetik ajanlar değerlendirilmektedir. Williams sendromlu bireylerde kardiyovasküler risk faktörlerinin bir arada bulunması, glikoz metabolizmasının erken ve sistematik yönetimini gerekli kılmaktadır.
Pubertal gelişim Williams sendromlu hastaların bir bölümünde erken puberte veya hızlanmış puberte olarak isimlendirilen tabloyla seyredebilmektedir. Kız çocuklarında özellikle 7 ile 8 yaş arasında telarş başlangıcı dikkat çekici bir bulgudur. Hastaların yaklaşık yüzde 50'sinde puberte normal sınırların alt ucunda ya da ortalama popülasyondan daha erken başlamakta, ancak puberte sürecinin tamamlanma hızı genellikle hızlanmış olmaktadır. Bu durum nihai erişkin boyun daha da kısalmasına katkı sağlayabilmektedir. Erkek çocuklarda da benzer eğilim, daha az belirgin olsa da rapor edilmektedir. Erken pubertenin nörodavranışsal etkileri açısından da ailelerin bilgilendirilmesi önemli görülmektedir.
Erken pubertenin değerlendirilmesinde kemik yaşı tayini, gonadotropin uyarı testleri ve görüntüleme tetkikleri yer almaktadır. Klinik olarak hızlı ilerleyen puberte ve belirgin boy kısalığı riski taşıyan olgularda gonadotropin salgılatıcı hormon analoglarının kullanımı bireyselleştirilmiş bir kararla gündeme gelebilmektedir. Ancak bu uygulama Williams sendromlu çocuklarda standart bir yaklaşım haline gelmemiş olup endokrinoloğun klinik değerlendirmesine bağlı kalmaktadır. Puberte sürecinin sosyal ve davranışsal yansımaları, sendroma eşlik eden öğrenme güçlükleri ve sosyal etkileşim örüntüleri göz önüne alınarak ailelerle birlikte ele alınmaktadır. Adolesan dönem ginekoloji ve psikososyal destek hizmetlerinin de katkısı önemlidir.
Kemik sağlığı, Williams sendromunda göz ardı edilmemesi gereken bir başka boyutu temsil etmektedir. Hastalarda osteopeni ve osteoporoz prevalansının genel popülasyona göre yüksek olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Kemik mineral yoğunluğundaki azalma, kalsiyum metabolizmasındaki kronik düzensizlikler, D vitamini kullanımındaki kısıtlamalar, hareket azlığı ve eşlik eden hormonal sorunlar gibi birden fazla etkenin etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Adolesan dönem ve sonrasında dual enerjili X-ışını absorbsiyometri yöntemiyle kemik mineral yoğunluğu değerlendirmesi önerilen takip parametreleri arasında yer almaktadır. Bu inceleme erişkin yaşamda kırık riskinin öngörülmesinde yol gösterici niteliktedir.
Williams sendromuna özgü mikrodelesyon bölgesinde yer alan elastin geninin haploinsuffisansı, bağ dokusu özelliklerini değiştirmekte ve dolaylı olarak kemik dokusunun mekanik özelliklerini etkileyebilmektedir. Hastaların yaşam boyu izleminde dengeli beslenme, yeterli ancak aşırıya kaçmayan kalsiyum alımı, güvenli güneş maruziyeti ve yaşa uygun bedensel aktivitenin sağlanması kemik sağlığının korunmasında belirleyici görülmektedir. Aşırı D vitamini alımının kalsiyum metabolizmasını olumsuz etkileyebileceği unutulmamalı, takviye kararları endokrinolog gözetiminde verilmelidir. Genç erişkinlik döneminde kırık öyküsü olan bireylerde antirezorptif ajanların kullanımı klinik gereklilik halinde değerlendirilmektedir.
Williams sendromuna eşlik eden endokrin sorunların yönetimi, multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Çocuk endokrinolojisi uzmanı, kardiyolog, beslenme uzmanı, çocuk gelişim uzmanı, fizyoterapist ve genetik danışman birlikte çalışarak hastanın yaşam dönemine özgü ihtiyaçlarını karşılamaktadır. Bireyselleştirilmiş takip planlarının oluşturulması, ailelerin sürece etkin biçimde katılımı ve geçiş dönemlerinde erişkin endokrinolojisi ekibine devir süreçlerinin planlı yürütülmesi sendroma sahip bireylerin yaşam kalitesinin korunmasında belirleyici rol oynamaktadır. Düzenli aralıklarla yapılan klinik kontroller, yaşa özgü değerlendirme algoritmalarıyla şekillendirilir.
Çocukluk dönemi takiplerinde yıllık olarak büyüme parametreleri, kan basıncı, serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, TSH, serbest T4, idrar kalsiyum/kreatinin oranı ve üriner ultrasonografi gibi parametreler değerlendirilmektedir. Adolesan dönemde glikoz metabolizmasının izlenmesi, pubertal değerlendirme ve kemik sağlığının taranması protokole eklenmektedir. Genç erişkin döneme geçişte kardiyovasküler risk profili, glikoz toleransı, tiroid işlevleri, kemik mineral yoğunluğu ve böbrek işlevlerinin bütüncül olarak ele alınması önerilmektedir. Yaşam boyu süren bu izlem, sendromun çoklu sistem etkilenimine uygun biçimde tasarlanmaktadır.
Williams sendromu, klinik tablosu ile endokrin sistemi çok boyutlu biçimde etkileyen bir genetik durumdur ve günümüzde sendroma özgü etiyolojik bir yaklaşım bulunmamaktadır. Bununla birlikte erken tanı, sistematik takip ve eşlik eden sorunların zamanında yönetilmesi ile hastaların büyüme, gelişme ve yaşam kalitesi parametrelerinde belirgin iyileşmeye katkı sağlanabilmektedir. Sendroma ilişkin moleküler genetik araştırmaların ve uzun dönemli kohort çalışmalarının sürmesi, gelecekte daha hedefe yönelik izlem ve müdahale stratejilerinin geliştirilmesine zemin hazırlamaktadır. Hastaların ve ailelerinin deneyimli merkezlerde takibi, sonuçların öngörülebilirliğini artıran önemli bir etmen olarak öne çıkmaktadır.
