İmmün trombositopeni (ITP), trombositlere karşı gelişen otoimmün yanıtlar nedeniyle dolaşımdaki trombosit sayısının belirgin biçimde azaldığı, kanama eğiliminin ön plana çıktığı edinsel bir hematolojik durumdur. Hastalığın seyri kişiden kişiye farklılık gösterebilir; bazı bireylerde kendiliğinden gerileme görülürken, bir kısmında trombosit sayısının uzun süre düşük seyretmesi nedeniyle uzun vadeli izlem ve hekim yönlendirmesi gerekli olmaktadır. Çocukluk çağında genellikle daha akut seyirli bir tablo gözlenirken, yetişkinlerde kronikleşme oranı daha yüksek bildirilmektedir. Bu kronik gidiş, hastaların günlük yaşam kalitesini olumsuz etkileyebildiğinden, son yıllarda hedefe yönelik ilaç sınıflarına olan ilgi artmıştır. Trombopoietin reseptör agonistleri (TPO-RA), bu yeni nesil yaklaşımların öne çıkan örnekleri arasında yer almaktadır.
Trombopoietin, karaciğer başta olmak üzere çeşitli dokulardan salgılanan ve kemik iliğindeki megakaryositlerin olgunlaşarak trombosit üretmesini düzenleyen temel büyüme faktörüdür. ITP'de yıllar boyunca yalnızca trombositlerin periferik yıkımının ön planda olduğu düşünülmüş, ancak güncel çalışmalar kemik iliğinde trombosit üretiminin de yetersiz kaldığını ortaya koymuştur. Hastaların önemli bir bölümünde dolaşımdaki trombopoietin düzeyinin beklenen kadar yükselmediği, megakaryosit yapısının da işlevsel olarak etkilendiği gösterilmiştir. Bu bilgilerin gün yüzüne çıkmasıyla birlikte, trombosit üretimini uyararak dengeyi sağlamaya yönelik moleküller geliştirilmiş; böylece klasik immün baskılayıcı yaklaşımların yanına farklı bir mekanizma eklenmiştir.
Trombopoietin reseptör agonistleri, kemik iliğindeki c-Mpl olarak adlandırılan trombopoietin reseptörüne bağlanarak megakaryosit çoğalmasını ve olgunlaşmasını destekler. Böylece dolaşıma çıkan trombosit sayısının kademeli biçimde artması beklenir. Bu moleküller, doğal trombopoietin ile aynı bölgeye bağlanmakla birlikte yapısal olarak farklıdır; bu özellik, geçmişte denenmiş ancak antikor gelişimi gibi sorunlar nedeniyle gündemden düşmüş rekombinant trombopoietin uygulamalarına kıyasla daha güvenli bir profil sunmaktadır. Günümüzde klinik kullanımda yaygın olarak yer alan iki temel molekül romiplostim ve eltrombopagdır; ayrıca avatrombopag gibi daha yeni ajanlar da belirli endikasyonlarla seçeneklere eklenmiştir.
Romiplostim, peptid yapılı bir füzyon proteinidir ve haftada bir kez deri altına uygulanır. Trombopoietin reseptörüne ekstraselüler bölgeden bağlanarak sinyal yolaklarını harekete geçirir. Doz, hastanın trombosit yanıtına göre kademeli olarak ayarlanır; başlangıçta düşük dozlarla başlanması, ardından haftalık takiplerle titrasyon yapılması önerilmektedir. Aşırı yüksek trombosit değerlerine ulaşılmaması adına doz artışlarının kontrollü biçimde yürütülmesi büyük önem taşır. Hastanın evde uygulamaya geçişi, hekim değerlendirmesi ve hemşirelik eğitimi sonrasında bazı merkezlerde mümkün olabilmektedir.
Eltrombopag, ağız yoluyla alınan küçük moleküllü bir bileşiktir ve trombopoietin reseptörünün transmembran bölgesine bağlanır. Günde bir kez uygulanır; ancak emiliminin kalsiyum, magnezyum, demir ve çinko gibi katyonlardan belirgin biçimde etkilendiği bilinmektedir. Bu nedenle ilacın aç karnına ya da bu mineralleri içeren gıdalardan en az iki saat önce veya dört saat sonra alınması önerilmektedir. Etnik kökene bağlı farmakokinetik farklılıklar nedeniyle Doğu Asya kökenli bireylerde başlangıç dozunun daha düşük tutulduğu da gözlenmektedir. Avatrombopag ise yine ağızdan kullanılan, gıda ile birlikte alındığında daha öngörülebilir emilim sağlayan ve katyonlardan görece daha az etkilenen bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.
Bu ilaç sınıfının klinik kullanımdaki yeri, son yıllarda yayımlanan uluslararası uzlaşı raporlarıyla giderek netleşmiştir. Genel yaklaşım açısından, ITP tanısı konulan hastalarda öncelikle kortikosteroid temelli birinci basamak yaklaşımlar değerlendirilir. Yanıtın yetersiz kaldığı, hastalığın yineleyici seyir gösterdiği ya da kortikosteroid bağımlılığı geliştiği durumlarda ikinci basamakta TPO-RA seçenekleri öne çıkmaktadır. Splenektominin geçmiş yıllarda daha sık başvurulan bir cerrahi yaklaşım olmasına karşın, son dönemde geri dönüşsüz bir girişim olması nedeniyle daha geç dönemlere ertelendiği, bu süreçte ilaç temelli yönetim olanaklarının genişlediği görülmektedir.
Çocuk hematolojisi açısından bakıldığında, kronik ITP tanılı pediatrik hastalarda da TPO-RA kullanımına ilişkin onay ve kanıtlar artmıştır. Eltrombopagın bir yaş ve üzeri pediatrik kronik ITP olgularında uygulanabildiği, romiplostimin ise belirli yaş aralıklarında ruhsatlı olduğu bilinmektedir. Çocuklarda doz ayarlaması erişkinlere göre farklılıklar gösterir ve büyüme süreçlerinin gözetilmesi gerekir. Okul çağındaki çocuklarda yaşam kalitesinin ön planda tutulması, fiziksel aktiviteden kısıtlı biçimde uzak kalmamaları ve psikososyal gelişimlerinin olumsuz etkilenmemesi adına trombosit sayısının güvenli aralıkta tutulması hedeflenir. Bu hedef belirlenirken hastanın klinik bulguları, kanama öyküsü ve yaşam tarzı bütüncül bir biçimde değerlendirilir.
Trombopoietin reseptör agonistlerinin etkinliği yalnızca trombosit sayısı üzerindeki ölçülebilir değişikliklerle sınırlı değildir. Yapılan çalışmalarda kanama olaylarında belirgin azalma, kortikosteroid gibi ek ilaçlara olan gereksinimin gerilemesi ve yaşam kalitesi ölçeklerinde anlamlı düzelmeler bildirilmiştir. Özellikle kronik dönemdeki yorgunluk hissinin azalması, sosyal ve mesleki katılımın artması gibi parametreler hastaların geri bildirimlerinde ön plana çıkmaktadır. Bunun yanı sıra, uzun süreli izlemlerde bir bölüm hastada ilacın yavaş yavaş azaltılarak kesilmesi sonrasında trombosit sayısının yeterli düzeyde seyrettiği gözlenmiş; bu durum literatürde "sürdürülebilir yanıt" olarak adlandırılmaktadır. Söz konusu yanıtın hangi hasta gruplarında ortaya çıkacağı henüz tam olarak öngörülebilir değilse de güncel araştırmalar bu konuya odaklanmaktadır.
Güvenlik profili açısından TPO-RA grubunun genel olarak iyi tolere edildiği bildirilmekle birlikte, dikkat edilmesi gereken bazı başlıklar bulunmaktadır. Tromboembolik olay riskinin az da olsa artabildiği, özellikle önceden tromboz öyküsü, hareketsizlik, obezite, sigara kullanımı, ileri yaş veya kalıtsal trombofili gibi ek risk faktörlerinin varlığında değerlendirmenin titizleştirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır. Tedavi süreci boyunca hedef, trombosit sayısını sıfıra yakın değerlerden güvenli bir aralığa taşımaktır; aşırı yüksek değerlere ulaşmak amaçlanmaz. Bu nedenle doz ayarlamalarının düzenli kan sayımı takipleriyle yapılması gerekli görülmektedir.
Eltrombopag özelinde ele alındığında, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselmeler görülebildiği bilinmektedir. Bu nedenle yaklaşımın başlangıç döneminde periyodik karaciğer enzim takibi önerilir; klinik olarak anlamlı yükselişlerde doz azaltılması ya da gerektiğinde ilacın kesilmesi gündeme gelebilir. Romiplostim için spesifik karaciğer izlemine yönelik aynı düzeyde bir gereklilik bildirilmemekle birlikte, her iki ilaçta da hemogram parametrelerinin haftalık veya iki haftalık aralıklarla değerlendirilmesi yaklaşımın güvenliği açısından temel bir uygulamadır. Hastanın baş ağrısı, yorgunluk, kas ağrısı veya bulantı gibi yan etkileri bildirmesi durumunda doz revizyonu yapılabilir.
Kemik iliği üzerine etkileri açısından, başlangıç dönemindeki bazı endişeler retikülin lifi artışı konusunda yoğunlaşmıştı. Uzun süreli izlem verileri, klinik açıdan anlamlı bir ilik fibrozisi gelişiminin nadiren bildirildiğini ortaya koymuştur. Yine de uzun süreli izlemde, gerekli görüldüğünde kemik iliği değerlendirmesi planlanabilir. Bu değerlendirmenin hangi sıklıkta yapılacağı, hastanın klinik gidişine, ilaç dozuna ve eşlik eden bulgulara göre bireyselleştirilir. Bu yaklaşım, gereksiz invaziv işlemlerden kaçınılırken risk altındaki olgularda da dikkatin sürdürülmesini sağlar.
İlaç etkileşimleri açısından özellikle eltrombopag kullanımında dikkatli olunması önerilir. İki değerlikli katyon içeren mineraller, antiasitler ve bazı süt ürünleri emilimi azaltabilir. Statin grubu ilaçlarla birlikte kullanıldığında belirli statinlerin kan düzeyinin yükselebildiği bildirilmiş; bu durumda doz ayarlaması gerekli olabilmektedir. Romiplostim parenteral uygulandığı için bu tür gıda ve ilaç etkileşimleri görülmez; ancak diğer immün baskılayıcılarla eş zamanlı kullanımda klinik yanıtın daha yakından izlenmesi önerilir. Avatrombopagın katyon etkileşimi açısından daha esnek bir profili olması, kronik komorbiditesi olan ve çok sayıda ilaç kullanan hastalarda alternatif olarak değerlendirilmesini kolaylaştırmaktadır.
Gebelik ve emzirme döneminde TPO-RA kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu özel dönemlerde yaklaşımın bireysel olarak ele alınması, fayda-risk dengesinin titizlikle değerlendirilmesi ve mümkünse alternatif yöntemlerin tartışılması esastır. Yenidoğan döneminde nadir olarak gözlenen yenidoğan alloimmün trombositopenisi tablolarında bu ilaç sınıfı standart yaklaşımın bir parçası değildir. Yetişkinlikte planlı cerrahi girişimler söz konusu olduğunda, trombosit sayısının güvenli aralığa çekilmesi amacıyla kısa süreli TPO-RA kullanımı bazı seçilmiş olgularda gündeme gelebilir; bu uygulamanın çerçevesi cerrahi ve hematoloji ekiplerinin ortak değerlendirmesi ile çizilir.
Hastaların yaklaşıma uyumu, sonuçların başarısı açısından önemli bir unsur olarak öne çıkar. Eltrombopag gibi ağız yolu ile alınan ilaçlarda doğru zamanlama, aç-tok durumunun gözetilmesi ve eşlik eden gıda kısıtlamalarının takip edilmesi gerekir. Romiplostim gibi enjeksiyon uygulamalarında ise düzenli klinik ziyaretler ya da uygun olgularda evde uygulama eğitimi süreci planlanır. Hastaların kanama belirtilerini izleyebilmesi, diş hijyeni gibi günlük rutinlerde dikkatli olması ve travmaya yol açabilecek aktivitelerde önlemler alması yaklaşımın bütüncül başarısına katkı sağlar. İzlem sırasında, hekim ile düzenli iletişimin korunması, doz değişikliklerinin zamanında yapılabilmesi açısından gereklidir.
Son yıllarda ITP yönetimine yönelik araştırmalar yalnızca trombosit sayısını yükseltmenin ötesinde, immün dengeyi yeniden kurmayı hedefleyen yaklaşımlara yönelmiştir. Trombopoietin reseptör agonistleri ile diğer immün modülatör ajanların kombinasyonu, daha kısa süreli ilaç kullanımıyla kalıcı yanıt elde etme stratejileri ve hasta özelinde biyobelirteçlere dayanan yaklaşım seçimi güncel çalışmaların odağında yer almaktadır. Pediatrik ve erişkin gruplarda yapılan uzun süreli izlem çalışmalarıyla bu ilaç sınıfının yerinin gelecek yıllarda daha da netleşeceği öngörülmektedir. Çocuk hematoloji ve onkoloji ekibinin bütüncül izlemi, ITP tanısı bulunan bireylerde uygun yaklaşımın seçilmesi ve sürdürülmesi sürecinde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
