Nöroblastom, çocukluk çağının en sık görülen ekstrakraniyal solid tümörlerinden biri olarak sempatik sinir sistemi hücrelerinden köken almaktadır. Sürrenal bez ve paraspinal ganglionlar başta olmak üzere sempatik zincir boyunca herhangi bir bölgede ortaya çıkabilen bu tümör, çocukluk çağı kanserlerinin yaklaşık yüzde sekiz ile onunu oluşturmaktadır. Hastalığın klinik seyri oldukça değişken bir profil sergilemekte, bazı olgularda kendiliğinden gerileme gözlenirken bazı olgularda ise agresif bir seyir izlenmektedir. Yüksek riskli grup olarak sınıflandırılan hastalarda uzun süreli sağkalım oranları h├ól├ó istenilen düzeyin altında kalmaktadır ve bu durum, hedefe yönelik yeni yaklaşımların araştırılmasını gerektirmektedir. Bu çerçevede iyot-131 ile işaretli meta-iyodobenzilguanidin, kısa adıyla I-131 MIBG, hem tanısal görüntüleme hem de terapötik amaçlarla nükleer tıp uygulamaları içerisinde önemli bir yer edinmiştir.
MIBG, kimyasal yapısı itibarıyla norepinefrin analoğu bir bileşik olup adrenerjik nöronlar tarafından norepinefrin taşıyıcı sistemi aracılığıyla aktif biçimde hücre içine alınmaktadır. Nöroblastom hücreleri sempatik sinir sistemi kökenli olduklarından yüzeylerinde norepinefrin taşıyıcı proteinini yoğun biçimde eksprese etmektedir. Bu biyolojik özellik, MIBG molekülünün tümör dokusunda seçici olarak birikmesine olanak tanımaktadır. İyot-131 radyonüklidi ile işaretlenen MIBG, hem beta hem de gama ışınları yayan bir bileşik h├óline gelmektedir. Beta ışınları hücresel düzeyde DNA hasarı oluşturarak sitotoksik etki gösterirken, gama ışınları görüntülemeye olanak sağlamaktadır. Böylece tek bir ajanın hem tanı hem de sağaltım amacıyla kullanılabildiği teranostik bir uygulama ortaya çıkmaktadır.
I-131 MIBG uygulaması, özellikle yüksek riskli veya nükseden nöroblastom olgularında değerlendirilmektedir. Uluslararası nöroblastom risk grubu sınıflaması dikkate alındığında, MYCN amplifikasyonu bulunan, ileri evre hastalığı olan veya standart yaklaşımlara yanıt vermeyen hastalarda bu yaklaşım gündeme gelmektedir. Kemoterapi rejimleri, cerrahi rezeksiyon, radyoterapi, otolog kök hücre nakli ve immünoterapi gibi çok modaliteli yaklaşımların bir parçası olarak I-131 MIBG uygulaması planlanmaktadır. Bazı merkezlerde indüksiyon aşamasında kemoterapiye eklenen bir seçenek olarak değerlendirilirken, bazı protokollerde konsolidasyon veya rölaps durumlarında kullanılmaktadır. Uygulamanın zamanlaması, dozu ve diğer yaklaşımlarla kombinasyonu, multidisipliner konsey kararı ile belirlenmektedir.
Hastanın I-131 MIBG uygulamasına uygunluğunun değerlendirilmesi için öncelikle tanısal amaçlı MIBG sintigrafisi yapılmaktadır. Bu inceleme, düşük doz iyot-123 veya iyot-131 ile işaretli MIBG kullanılarak gerçekleştirilmektedir. Tümör dokusunun ve metastatik odakların MIBG tutulumu göstermesi, tedavötik uygulamanın etkinliği açısından belirleyici bir kriterdir. Curie skoru ve SIOPEN skoru gibi standart değerlendirme sistemleri kullanılarak hastalığın yaygınlığı ve MIBG avidite düzeyi ölçülmektedir. Nöroblastom olgularının yaklaşık yüzde doksanı MIBG avid özellik göstermekle birlikte, bir kısım hastada tutulum sınırlı kalabilmektedir. Bu tür olgularda alternatif yaklaşımlar değerlendirilmektedir. Ayrıca kemik iliği rezervi, böbrek fonksiyonları, karaciğer enzimleri ve genel performans durumu ayrıntılı biçimde incelenmektedir.
Uygulama öncesinde hazırlık aşamasında tiroid bezinin korunması büyük önem taşımaktadır. Serbest iyot-131 tiroid dokusunda birikerek uzun dönemde hipotiroidi veya tiroid maligniteleri riskini artırabildiğinden, uygulamadan yaklaşık bir gün önce başlanan potasyum iyodür veya Lugol solüsyonu ile tiroid blokajı sağlanmaktadır. Bu blokaj uygulama sonrasında da birkaç hafta boyunca sürdürülmektedir. Ayrıca MIBG tutulumunu etkileyebilecek ilaçların uygulamadan önce belirli bir süre kesilmesi gerekmektedir. Trisiklik antidepresanlar, sempatomimetik ajanlar, kalsiyum kanal blokerleri, labetalol ve rezerpin gibi bileşikler norepinefrin taşıyıcısını etkileyerek MIBG tutulumunu azaltabilmektedir. Bu nedenle hastanın kullandığı tüm ilaçlar ayrıntılı biçimde sorgulanmakta ve gerekli olanlar geçici olarak sonlandırılmaktadır.
I-131 MIBG uygulaması, radyasyondan izolasyon için özel olarak tasarlanmış kurşun kaplı odalarda gerçekleştirilmektedir. Radyofarmasötik, santral venöz kateter aracılığıyla yavaş infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. İnfüzyon süresi genellikle bir ile dört saat arasında değişmektedir. Uygulama sırasında ve sonrasında hemodinamik parametreler yakından izlenmektedir. Bulantı, kusma, taşikardi ve kan basıncı değişiklikleri gibi yan etkiler görülebildiğinden gerekli destekleyici yaklaşımlar hazır bulundurulmaktadır. Çocuk hastalarda immobilizasyonun sağlanması ve psikolojik desteğin verilmesi de sürecin önemli bir parçasıdır. Uygulama sonrası dönemde hasta, radyasyon güvenliği kurallarına uygun olarak izolasyon odasında bir kaç gün süreyle takip edilmektedir. Bu süre içinde vücuttaki radyoaktif madde miktarı doz ölçüm cihazlarıyla düzenli olarak ölçülmekte ve güvenli düzeyin altına indiğinde hasta taburcu edilmektedir.
Dozaj planlaması bireyselleştirilmiş bir yaklaşımla yapılmaktadır. Sabit doz protokolleri, vücut ağırlığına göre hesaplanan protokoller ve dozimetri temelli hesaplamalar kullanılabilmektedir. Standart protokollerde vücut ağırlığı başına on iki ile on sekiz milikiüri arasında değişen dozlar uygulanmakta, seçilmiş olgularda daha yüksek dozlara çıkılabilmektedir. Tümör dokusuna ve kritik organlara ulaşan radyasyon dozunun önceden hesaplanması amacıyla kişiye özel dozimetri çalışmaları yapılabilmektedir. Bu yaklaşım, hem terapötik etkinliğin en yükseğe çıkarılması hem de sağlıklı dokularda oluşabilecek toksisitenin en aza indirilmesi açısından önem taşımaktadır. Kemik iliği, akciğerler, böbrekler ve karaciğer gibi organlar için tolere edilebilir doz sınırları göz önünde bulundurularak planlama yapılmaktadır.
Uygulamanın etkinliği çeşitli mekanizmalar üzerinden ortaya çıkmaktadır. Beta ışınlarının doku içinde yaklaşık bir ile iki milimetre menzile sahip olması, tümör hücrelerine yönelik lokalize bir radyasyon etkisi sağlamaktadır. Bu durum çevre sağlıklı dokuların korunmasına katkı sunmaktadır. Ayrıca çapraz ateş etkisi olarak adlandırılan bir olgu ile MIBG tutmayan komşu tümör hücreleri de radyasyondan etkilenebilmektedir. DNA hasarı oluşturan bu etkiler, hücrelerin apoptoza gitmesine yol açmakta ve tümör kitlesinde küçülme sağlanabilmektedir. Klinik çalışmalarda yüksek riskli veya rölaps olgularında yüzde otuz ile yüzde altmış arasında değişen yanıt oranları bildirilmektedir. Kombinasyon yaklaşımlarında bu oranların artabildiği gözlenmektedir.
I-131 MIBG uygulamasının sitotoksik ajanlar veya radyosensitizerlerle kombine edilmesi araştırmaların önemli bir gündemini oluşturmaktadır. Topotekan, vinkristin ve irinotekan gibi ajanların MIBG ile birlikte kullanımı, tümör yanıtını artırabilmektedir. Ayrıca otolog kök hücre desteği ile yüksek doz MIBG uygulamaları da gündemdedir. Bu yaklaşımda kemik iliği toksisitesi beklenen düzeye ulaştığında önceden toplanan kök hücreler geri verilerek hematopoetik iyileşme sağlanmaktadır. Böylece daha yüksek dozların uygulanabilmesine olanak tanınmaktadır. Yeni geliştirilen protokollerde immünoterapi ajanları ve moleküler hedefli yaklaşımlarla kombinasyonlar da araştırılmaktadır. Bu çok yönlü stratejiler, yüksek riskli nöroblastom olgularında sağkalım oranlarının iyileşmesine katkı sağlamaya yönelik önemli bir alan oluşturmaktadır.
Yan etkiler ve toksisite profili değerlendirildiğinde en sık karşılaşılan sorunun kemik iliği baskılanması olduğu görülmektedir. Trombositopeni ve nötropeni gibi durumlar uygulamadan sonraki iki ile altı hafta arasında en belirgin h├óle gelmektedir. Bu nedenle hastalar düzenli hemogram takibine alınmakta, gerektiğinde trombosit veya eritrosit süspansiyonu verilmektedir. Ateşli nötropeni gelişmesi durumunda uygun antimikrobiyal yaklaşımlar başlatılmaktadır. Uzun dönemde tiroid disfonksiyonu, ikincil maligniteler, büyüme geriliği ve gonadal fonksiyon bozukluğu gibi olası etkiler açısından hastalar sürekli takip altında tutulmaktadır. Bulantı ve kusma gibi akut yan etkiler antiemetik ajanlarla yönetilmektedir. Ayrıca uygulamadan sonraki günlerde yorgunluk, iştah azalması ve halsizlik gibi genel belirtiler görülebilmektedir.
Radyasyon güvenliği konusu hem hasta hem de yakınları ve sağlık çalışanları açısından titizlikle ele alınmaktadır. Uygulama sonrası dönemde hastanın idrar, ter ve tükürük gibi vücut sıvılarıyla radyoaktif madde atılımı olmaktadır. Bu nedenle izolasyon odasında hastanın bakımını üstlenen refakatçilerin belirlenmiş kurallara uyması gerekmektedir. Kurşun önlük kullanımı, hasta ile temas süresinin sınırlandırılması ve uygun mesafenin korunması bu kuralların başında gelmektedir. Küçük çocuklar için ebeveynlerin yanında bulunması genellikle gerekli olduğundan özel önlemler alınmakta ve maruziyet süresi hesaplanarak refakatçi rotasyonu planlanmaktadır. Taburculuk sonrası ilk günlerde de belirli davranış kurallarına uyulması istenmekte, özellikle hamile kadınlar ve küçük çocuklarla yakın temasın sınırlandırılması önerilmektedir.
Uygulama sonrasında tedavi yanıtının değerlendirilmesi için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Uygulama sonrası MIBG sintigrafisi, tümör tutulumundaki değişiklikleri göstererek yanıt hakkında değerli bilgi sağlamaktadır. Kemik iliği biyopsisi, katekolamin metabolitlerinin idrar ölçümleri, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi yöntemler bir arada değerlendirilmektedir. Homovanilik asit ve vanilmandelik asit gibi katekolamin metabolitlerinin idrar düzeyleri tümör aktivitesinin izlenmesinde kullanılan biyobelirteçlerdir. Yanıt değerlendirmesi Uluslararası Nöroblastom Yanıt Kriterleri esas alınarak yapılmaktadır. Tam yanıt, kısmi yanıt, stabil hastalık ve progresyon gibi kategoriler kullanılarak hastalığın seyri sınıflandırılmaktadır. Elde edilen sonuçlara göre sonraki basamaklar planlanmaktadır.
Pediatrik onkoloji, nükleer tıp, radyasyon onkolojisi, pediatrik cerrahi, hemşirelik ve psikososyal destek ekiplerinin uyum içinde çalışması bu sürecin başarısı için gerekli görülmektedir. Çocuk hastaların ve ailelerinin bilgilendirilmesi, sürecin her aşamasında güncel iletişim ile sağlanmaktadır. Radyasyon izolasyonu döneminde çocuğun oyun, eğitim ve psikolojik ihtiyaçlarının karşılanması özel bir dikkat gerektirmektedir. Aile üyelerine yönelik danışmanlık, kaygı ve stresin azaltılmasına yardımcı olmaktadır. Ayrıca uygulama sonrası dönemde okul yaşamına dönüş, sosyal katılım ve gelişimsel takip gibi konular ele alınmakta, hastanın yaşam kalitesinin korunması için multidisipliner destek sürdürülmektedir. Çocukluk çağı kanserinin uzun dönemli sonuçları göz önünde bulundurularak izlem planı bireyselleştirilmektedir.
Bilimsel gelişmeler doğrultusunda I-131 MIBG uygulamasının etkinliğini artırmaya yönelik çalışmalar sürmektedir. Radyosensitizer ajanların birlikte kullanımı, doz artırım protokolleri, hedefli tedavilerle kombinasyonlar ve yeni radyofarmasötiklerin araştırılması bu alandaki araştırma başlıklarının başında gelmektedir. Alfa yayıcı radyonüklidlerle işaretlenmiş MIBG ve norepinefrin taşıyıcı hedefli diğer teranostik ajanlar üzerinde çalışmalar yürütülmektedir. Ayrıca dozimetri temelli bireyselleştirilmiş yaklaşımlar, her hastanın tümör biyolojisi, sağlıklı doku toleransı ve önceki tedavi öyküsü dikkate alınarak planlama yapılmasına olanak tanımaktadır. Bu yaklaşım hem etkinliği artırmakta hem de toksisite oranlarını en aza indirmeye katkı sağlamaktadır. Yeni klinik araştırmalardan elde edilen veriler, uygulamaların standartlaştırılması ve rehberlerin güncellenmesi süreçlerine yön vermektedir.
Sonuç olarak nöroblastomda I-131 MIBG uygulaması, hem tanısal hem de sağaltım amacıyla değerlendirilen özgün bir nükleer tıp yaklaşımı olarak öne çıkmaktadır. Norepinefrin taşıyıcı sistemi üzerinden tümör hücrelerine seçici olarak yönelen bu radyofarmasötik, özellikle yüksek riskli ve dirençli olgularda çok modaliteli yaklaşımların önemli bir bileşenini oluşturmaktadır. Uygulamanın başarılı bir şekilde yürütülebilmesi için detaylı bir hazırlık, uygun hasta seçimi, deneyimli merkezlerde gerçekleştirilen dozimetri temelli planlama ve titiz bir izlem süreci gerekmektedir. Multidisipliner ekip yaklaşımı, kişiye özel değerlendirme ve güncel bilimsel verilerin uygulamaya yansıtılması ile bu yaklaşım nöroblastom yönetiminde önemli katkı sağlamaya devam etmektedir. Araştırmaların ilerlemesiyle birlikte etkinliğin daha da artırılması ve toksisitenin azaltılması yönünde önemli aşamalar kaydedilmektedir.
