Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) ile hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), aşırı bağışıklık etkinleşmesinin yol açtığı, hayatı tehdit edebilen hiperinflamatuar tablolar arasında yer almaktadır. Çocuk romatoloji pratiğinde bu iki tablonun ayrımı, klinik seyrin hızla ağırlaşabilmesi ve yönetim basamaklarının farklılaşması nedeniyle büyük önem taşımaktadır. Her iki tablo da ortak patofizyolojik zeminde buluşmasına karşın, ortaya çıkış koşulları, eşlik eden hastalıklar ve laboratuvar profilleri açısından belirgin farklılıklar göstermektedir. Bu nedenle ayırıcı değerlendirme süreci, ayrıntılı klinik öykü, fizik muayene bulguları ve hedeflenmiş laboratuvar incelemeleri ile bir bütün halinde ele alınmaktadır.
Hemofagositik lenfohistiyositoz, sitotoksik T hücreleri ve doğal öldürücü hücrelerin işlev bozukluğuna bağlı olarak gelişen, kontrolsüz sitokin salınımı ile karakterize bir sendrom olarak tanımlanmaktadır. Primer (ailesel) HLH, perforin, MUNC13-4, syntaxin 11 ve STXBP2 gibi genlerdeki kalıtsal bozukluklar zemininde ortaya çıkmaktadır. Sekonder HLH ise enfeksiyonlar, malignite ya da romatolojik hastalıklar gibi tetikleyicilerin ardından gelişebilmektedir. Özellikle Epstein-Barr virüsü kaynaklı enfeksiyonlar, sekonder formun en sık bildirilen tetikleyicileri arasında yer almaktadır. Süt çocukluğu döneminde başlayan, yineleyen ve ağır seyirli tablolar genellikle primer formu düşündürmektedir.
Makrofaj aktivasyon sendromu ise romatolojik hastalıkların seyrinde gelişen, sekonder HLH'nin özgül bir alt grubu olarak değerlendirilmektedir. Sistemik başlangıçlı juvenil idiyopatik artrit, çocukluk çağı sistemik lupus eritematozus ve Kawasaki hastalığı, MAS'ın en sık geliştiği zeminler arasında sayılmaktadır. Özellikle sistemik juvenil idiyopatik artritin aktif evresinde MAS gelişme riski belirgin biçimde yükselmektedir. Bu hastalarda altta yatan romatolojik hastalığın aktivitesi, enfeksiyöz tetikleyiciler ve ilaç değişiklikleri sürecin başlamasında rol oynayabilmektedir. MAS, klinik seyri itibarıyla romatolojik hastalığın bir komplikasyonu olarak ele alındığından, ayırıcı yaklaşımda altta yatan hastalığın varlığı belirleyici bir ipucu olarak değerlendirilmektedir.
Klinik tabloda her iki sendrom da uzun süreli ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati, döküntü ve genel durum bozukluğu ile kendini göstermektedir. Ancak ateşin niteliği, eşlik eden bulgular ve sürecin başlangıç hızı bazı farklılıklar taşıyabilmektedir. HLH'de yüksek ateşin yanı sıra nörolojik bulguların ön planda olması ve süt çocukluğu döneminde tablonun ağır seyretmesi dikkat çekici bir özellik olarak öne çıkmaktadır. MAS'ta ise ateşin sürekli ve yüksek seyirli olması, hepatik tutulum bulgularının hızla derinleşmesi ve altta yatan romatolojik hastalığın klinik aktivitesindeki değişimler tabloya eşlik edebilmektedir. Bu nedenle hekim değerlendirmesinde ateş paterni, döküntü özellikleri ve organomegalinin gelişim hızı dikkatle incelenmektedir.
Laboratuvar değerlendirmesinde ferritin düzeyi, ayırıcı tanı sürecinin önemli göstergelerinden biri olarak öne çıkmaktadır. Her iki tabloda da ferritin değerleri yüksek bulunabilmekle birlikte, MAS'ta ferritin yükselişinin hızlı ve belirgin olması ve değerin on bin nanogram düzeyini aşması dikkat çekici bir bulgu olarak değerlendirilmektedir. HLH için tanımlanan klasik kriterler arasında ferritin, trigliserit, fibrinojen, sitopeni, hepatosplenomegali ve kemik iliğinde hemofagositoz gibi parametreler yer almaktadır. MAS'ta ise sistemik juvenil idiyopatik artrit zemininde geliştiğinde özgül sınıflandırma ölçütleri uygulanmakta; ferritin yüksekliği, trombositopeni, aspartat aminotransferaz artışı, trigliserit yüksekliği ve fibrinojen düşüklüğü temel parametreler olarak ele alınmaktadır.
Tam kan sayımı bulguları açısından bakıldığında, her iki tabloda da sitopeni gelişmesi beklenen bir özellik olarak görülmektedir. Ancak MAS'ın başlangıç evresinde, altta yatan inflamasyon nedeniyle hücre sayıları görece yüksek seyredebilmekte; sürecin ilerleyen aşamalarında ani düşüşler gözlenebilmektedir. Trombosit sayısındaki hızlı azalma, MAS gelişimi için önemli bir erken uyarı bulgusu olarak değerlendirilmektedir. HLH'de ise sitopeniler genellikle daha belirgin biçimde tabloya eşlik etmektedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme, laktat dehidrogenaz artışı, koagülopati ve D-dimer yüksekliği her iki sendromda da gözlenebilmekte; ancak değişikliklerin hızı ve derinliği sürecin değerlendirilmesinde belirleyici olmaktadır.
Sedimantasyon hızının ve C-reaktif protein düzeyinin yorumlanması da ayırıcı süreçte özel bir yer tutmaktadır. Sistemik juvenil idiyopatik artrit zemininde gelişen MAS'ta, hastalığın aktif döneminde belirgin biçimde yüksek olan sedimantasyon değerlerinde ani bir düşüş görülebilmektedir. Bu paradoksal düşüş, fibrinojen tüketimine bağlı olarak gelişmekte ve klinisyenler için önemli bir ipucu olarak değerlendirilmektedir. Fibrinojen düzeyindeki azalma, koagülasyon parametrelerindeki bozulma ile birlikte değerlendirildiğinde, tablonun ilerleyişi hakkında değerli bilgiler sunmaktadır. HLH'de ise inflamasyon belirteçlerinin seyri daha çok altta yatan tetikleyici ve genetik yatkınlık ile şekillenmektedir.
Çözünebilir interlökin-2 reseptör (sCD25) düzeyi ile doğal öldürücü hücre işlevinin değerlendirilmesi, HLH tanı sürecinde özgül bir yere sahiptir. sCD25 düzeyinin belirgin yüksekliği, doğal öldürücü hücre sitotoksisitesinin azalmış olması ve perforin ekspresyonunda bozulma gözlenmesi, primer HLH için yönlendirici bulgular arasında yer almaktadır. Genetik incelemelerin yapılması, ailesel formun ortaya konulmasında önemli bir basamak olarak değerlendirilmektedir. MAS olgularında da sCD25 düzeyleri yüksek bulunabilmekle birlikte, genetik incelemeler daha çok altta yatan romatolojik hastalığa yönelik olarak planlanmaktadır. Bu nedenle hekim, hasta öyküsü ve ailesel bilgiler ışığında ileri incelemelerin kapsamını belirlemektedir.
Kemik iliği incelemesi, her iki tabloda da ayırıcı sürecin önemli basamaklarından biri olarak yer almaktadır. Hemofagositoz bulgusunun gösterilmesi, klasik HLH tanı ölçütleri arasında sayılmaktadır. Ancak hemofagositozun başlangıç döneminde çoğu durumda saptanamayabileceği ve incelemenin yinelenmesi gerekebileceği bilinmektedir. MAS olgularında da kemik iliğinde hemofagositik makrofajların görülmesi tabloyu destekleyici bir bulgu olarak değerlendirilmektedir. Ancak tanı yalnızca kemik iliği bulgularına dayandırılmamakta; klinik tablo, laboratuvar değerleri ve altta yatan hastalık birlikte ele alınmaktadır. Bu bütüncül yaklaşım, gereksiz girişimsel işlemlerin önüne geçilmesi açısından da önem taşımaktadır.
Santral sinir sistemi tutulumu, HLH'de daha sık karşılaşılan bir özellik olarak öne çıkmaktadır. Konvülziyon, bilinç değişiklikleri, irritabilite, ataksi ve kraniyal sinir tutulumları, özellikle primer HLH'de tabloya eşlik edebilmektedir. Beyin omurilik sıvısı incelemesinde pleositoz ve protein yüksekliği saptanabilmektedir. MAS'ta da nörolojik tutulum görülebilmekle birlikte sıklığı daha düşük düzeyde kalmaktadır. Görüntüleme bulguları her iki sendrom için de spesifik olmayıp tanı yalnızca radyolojik özelliklere dayandırılmamaktadır. Nörolojik bulguların erken dönemde tanınması, sürecin yönetiminde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
Ayırıcı tanı kapsamında enfeksiyöz nedenlerin dışlanması da önemli bir adım olarak ele alınmaktadır. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, parvovirüs B19, hepatit virüsleri, leishmania ve mikobakteri enfeksiyonları gibi etkenler, hem HLH gelişimini tetikleyebilmekte hem de bağımsız klinik tablolara yol açabilmektedir. Bu nedenle ayrıntılı mikrobiyolojik tarama önerilmektedir. Maligniteler, özellikle lenfomalar, sekonder HLH'nin altta yatan nedenleri arasında yer almaktadır. Çocukluk çağında MAS daha çok romatolojik zeminde geliştiğinden, sistemik juvenil idiyopatik artrit, Kawasaki hastalığı ve juvenil sistemik lupus eritematozus gibi tabloların değerlendirilmesi öncelik kazanmaktadır. Bu kapsamlı tarama, doğru ayrımın yapılabilmesi için temel bir basamak olarak kabul edilmektedir.
Tanısal yaklaşımda HLH-2004 ölçütleri, klinik pratikte sıkça başvurulan bir çerçeve olarak yer almaktadır. Ateş, splenomegali, en az iki seride sitopeni, hipertrigliseridemi ya da hipofibrinojenemi, kemik iliği veya diğer dokularda hemofagositoz, düşük doğal öldürücü hücre etkinliği, hiperferritinemi ve yüksek sCD25 düzeyi bu ölçütler arasında sayılmaktadır. Sekiz ölçütten beşinin karşılanması veya genetik tanı, HLH tanısını desteklemektedir. MAS için ise 2016 yılında geliştirilen sınıflandırma ölçütleri uygulanmakta; ateşli bir hastada ferritin yüksekliği ile birlikte trombositopeni, aspartat aminotransferaz artışı, trigliserit yüksekliği ve fibrinojen düşüklüğünden ikisinin bulunması tabloyu destekleyici olarak değerlendirilmektedir. Ölçütlerin doğru uygulanması, hatalı tanı oranlarının azaltılması açısından önemli bir katkı sunmaktadır.
Ayırıcı tanı sürecinde dikkate alınması gereken bir diğer nokta, MAS'ın subklinik formlarının da bulunabilmesidir. Sistemik juvenil idiyopatik artrit tanılı çocukların önemli bir bölümünde açık MAS tablosu gelişmese de laboratuvar bulgularında benzer değişiklikler gözlenebilmektedir. Bu durum, hastalığın seyri boyunca düzenli izlemin gerekliliğini ortaya koymaktadır. Ferritin, trombosit, fibrinojen ve karaciğer enzimlerindeki eğilimler periyodik olarak değerlendirilmekte; ani değişimler erken müdahaleye olanak sağlamaktadır. HLH için de erken tanı, sürecin yönetiminde belirleyici bir faktör olarak öne çıkmaktadır. Genetik danışmanlık, primer formun saptandığı ailelerde sürecin önemli bir parçası olarak değerlendirilmektedir.
Yönetim stratejileri açısından MAS ve HLH yaklaşımları benzerlikler taşımakla birlikte bazı farklılıklar göstermektedir. MAS'ta öncelikle altta yatan romatolojik hastalığın kontrol altına alınmasına yönelik yaklaşımlar uygulanmakta; yüksek doz kortikosteroidler, siklosporin ve interlökin-1 ile interlökin-6 hedefli biyolojik ajanlar klinik kararla planlanmaktadır. HLH'de ise HLH-94 ve HLH-2004 protokolleri çerçevesinde kortikosteroid, etoposid ve siklosporin temelli yaklaşımlar değerlendirilmekte; primer formda hematopoetik kök hücre nakli sürecin önemli bir bileşeni olarak ele alınmaktadır. Yönetim planı, çocuk romatoloji, çocuk hematoloji-onkoloji, enfeksiyon hastalıkları ve yoğun bakım ekiplerinin iş birliği ile multidisipliner bir yaklaşımla yönetilmektedir.
Prognoz açısından erken tanı ve hızlı müdahale, sürecin seyrini belirleyen en önemli etkenler arasında yer almaktadır. Geç tanı durumunda hem MAS hem de HLH ağır morbidite ve yüksek mortalite ile sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle sistemik juvenil idiyopatik artrit, Kawasaki hastalığı ve juvenil sistemik lupus eritematozus tanılı çocukların izleminde MAS riskine yönelik farkındalığın korunması önem taşımaktadır. Açıklanamayan uzun süreli ateş, hepatosplenomegali, sitopeni ve hiperferritinemi tablosu ile başvuran çocuklarda ise HLH olasılığının değerlendirilmesi gerekli görülmektedir. Çocuk romatoloji ekibinin diğer pediatrik branşlar ile koordineli çalışması, doğru ayrımın yapılması ve uygun yaklaşımın zamanında planlanması açısından belirleyici bir rol üstlenmektedir.
Sonuç olarak MAS ile HLH ayrımı, çocukluk çağı hiperinflamatuar tablolarının değerlendirilmesinde dikkatli ve sistematik bir yaklaşım gerektirmektedir. Ortak patofizyolojik zemin paylaşmalarına karşın altta yatan nedenler, klinik seyir, laboratuvar profilleri ve yönetim stratejileri açısından önemli farklılıklar bulunmaktadır. Ayırıcı sürecin doğru yürütülmesi, hem gereksiz girişimlerin önüne geçilmesi hem de hastalığın seyrine uygun yaklaşımın planlanması açısından temel bir öneme sahiptir. Çocuk romatoloji uzmanlarının bu alandaki güncel bilgi birikimini koruması, multidisipliner iş birliğinin sürdürülmesi ve ailelerin sürecin doğası konusunda yeterli düzeyde bilgilendirilmesi, ayrımı destekleyen en önemli bileşenler arasında yer almaktadır.