Pemfigus vulgaris, deri ve mukoza zarlarını etkileyen, otoimmün kökenli kronik bir büllöz hastalıktır. Hastalığın klinik seyrinde en erken ve en sık görülen bulguların ağız içi lezyonlar olduğu bilinmektedir. Olguların önemli bir bölümünde deri bulguları ortaya çıkmadan aylar önce ağız mukozasında ağrılı, iyileşmesi geciken yaralar belirir. Bu durum, hastalığın tanısının çoğu kez geç konmasına ve hastaların uzun bir süre boyunca farklı kliniklere başvurmasına neden olmaktadır. Pemfigus vulgaris ağız lezyonlarının zamanında değerlendirilmesi, hem genel sağlığın korunması hem de yaşam kalitesinin sürdürülmesi açısından klinik önem taşımaktadır.
Hastalığın temelinde, bağışıklık sisteminin epitel hücreleri arasındaki bağlantı yapılarını oluşturan desmoglein-3 ve daha geç dönemde desmoglein-1 proteinlerine karşı otoantikor üretmesi yer alır. Bu otoantikorların hücreler arası bağlantıyı bozmasıyla akantoliz adı verilen patolojik süreç başlar. Akantoliz sonucunda epitel hücreleri birbirinden ayrılır ve mukoza yüzeyinde içi sıvı dolu, ince çatılı büller meydana gelir. Ağız mukozasındaki bu büller, çiğneme, konuşma ve yutkunma gibi mekanik etkilere oldukça duyarlı oldukları için kısa süre içinde patlayarak ağrılı erozyon alanlarına dönüşür. Hastaların büyük bölümü kliniğe büllerden çok, geç iyileşen ve sıklıkla genişleyen erozyonlar nedeniyle başvurur.
Pemfigus vulgaris ağız lezyonları en çok yumuşak damak, sert damak, yanak mukozası, dil yan kenarları, dudak iç yüzeyi ve dişeti üzerinde gözlenir. Lezyonların dağılımı çoğu zaman düzensizdir ve farklı bölgelerde aynı anda farklı evrelerde bulgular saptanabilir. Erken dönemde birkaç milimetre çapında, kırmızı zeminli, beyazımsı kenarlı yüzeyel erozyonlar görülürken ilerleyen dönemde lezyonlar birleşerek geniş, düzensiz sınırlı yara alanları oluşturur. Dişetlerinde ortaya çıkan yaygın eritem ve soyulma tablosu deskuamatif gingivit olarak adlandırılır ve bu görünüm hastalığın ilk ipucu olabilir. Ağız tabanında ve dilin altındaki bölgelerde yerleşen lezyonlar konuşma ve yutkunma sırasında belirgin rahatsızlık oluşturmaktadır.
Hastalığın ağız içi belirtileri arasında en çok dikkat çeken bulgu, sürekli bir yanma hissi ve özellikle baharatlı, ekşi, sert ya da sıcak gıdalar tüketildiğinde belirginleşen ağrıdır. Lezyonların geç iyileşmesi, yeni yaraların eskileri henüz kapanmadan ortaya çıkması ve mukozanın hafif travmalara karşı aşırı duyarlı olması karakteristik özelliklerdir. Diş fırçalama, diş ipi kullanımı ve sert gıdaların çiğnenmesi gibi günlük rutin işlemler sırasında bile mukozada yeni soyulma alanları gelişebilir. Bu durum, ağız hijyeninin sürdürülmesini güçleştirmekte ve ikincil bakteriyel ya da fungal kolonizasyon riskini artırmaktadır.
Klinik muayene sırasında Nikolsky belirtisi adı verilen önemli bir bulgu değerlendirilir. Sağlam görünen mukoza üzerine uygulanan hafif bir yana doğru basınçla epitelin kolayca soyulması, akantoliz sürecinin aktif olduğunu düşündürmektedir. Asboe-Hansen belirtisi ise mevcut bir büle uygulanan basınçla lezyonun çevresine doğru genişlemesi olarak tanımlanır. Bu klinik testlerin her ikisi de pemfigus vulgaris ağız lezyonlarının ayırıcı tanısında yol gösterici niteliktedir. Ancak tek başına klinik bulgular tanı koymak için yeterli görülmez ve laboratuvar incelemeleriyle desteklenmesi gerekir.
Kesin tanı için altın standart yöntem, lezyon kenarından alınan biyopsi örneğinin histopatolojik ve direkt immünofloresan inceleme ile değerlendirilmesidir. Histopatolojik incelemede suprabazal akantoliz ve mezar taşı görünümünde dizilmiş bazal hücreler izlenir. Direkt immünofloresan incelemede ise epitel hücreleri arasında balık ağı paterninde immünoglobulin G ve C3 birikimleri gözlenir. Dolaşımdaki desmoglein-3 ve desmoglein-1 otoantikorlarının ELISA yöntemiyle ölçülmesi hem tanı hem de hastalık aktivitesinin izlenmesi açısından değerlidir. Bu laboratuvar bulguları, klinik tablo ile birleştirilerek değerlendirilir ve ayırıcı tanıda yer alan diğer büllöz hastalıklardan ayrım sağlanır.
Pemfigus vulgaris ağız lezyonlarının ayırıcı tanısında aftöz stomatit, liken planusun erozif formu, mukoz membran pemfigoidi, eritema multiforme, paraneoplastik pemfigus ve viral kökenli mukozit gibi birçok klinik tablo göz önünde bulundurulur. Tekrarlayan aftöz lezyonlar genellikle daha küçük, sınırları belirgin ve birkaç gün içinde iyileşme eğilimi gösterirken pemfigus vulgaris lezyonları daha büyük, düzensiz sınırlı ve uzun süre iyileşmeyen yaralardır. Mukoz membran pemfigoidinde dişeti tutulumu daha sıktır ve subepitelyal yerleşimli büller görülür. Klinik ve laboratuvar bulgularının birlikte değerlendirilmesi, bu hastalıklar arasında doğru ayırımın yapılmasına olanak tanır.
Hastalığın etyopatogenezinde genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. HLA-DR4 ve HLA-DR14 doku tipleriyle güçlü bir ilişki bildirilmiş olup Akdeniz havzasında ve Aşkenazi Yahudi toplumlarında daha sık görülmektedir. Genetik yatkınlığın yanı sıra çevresel faktörlerin, bazı ilaçların, viral enfeksiyonların ve psikolojik stresin hastalığın ortaya çıkışını tetikleyebileceği düşünülmektedir. Penisilamin, kaptopril ve bazı nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların ilaç ilişkili pemfigus tablosuna yol açabildiği bildirilmiştir. Bu nedenle klinik öyküde ilaç kullanımı ayrıntılı biçimde sorgulanmaktadır.
Pemfigus vulgaris çoğunlukla orta yaş döneminde, kadın ve erkeklerde benzer sıklıkta görülmektedir. Ancak ağız lezyonlarının ortaya çıkış zamanı kişiden kişiye değişebilir. Bazı hastalarda yalnızca mukozal tutulum ile sınırlı bir tablo gözlenirken bazı olgularda haftalar ya da aylar içinde deri lezyonları da gelişir. Yalnızca mukozal tutulumla seyreden mukozal dominant formda anti-desmoglein-3 antikoru h├ókimken hem deri hem mukoza tutulumu olan mukokutanöz formda anti-desmoglein-1 antikoru da pozitif saptanır. Bu serolojik ayrım, hastalığın klinik seyrini öngörmede yardımcıdır.
Ağız içi lezyonların varlığı, beslenme alışkanlıkları üzerinde belirgin bir etki yaratır. Hastaların büyük bölümünde ağrı nedeniyle katı gıdaların çiğnenmesi güçleşmekte, sıvı ve yumuşak gıdalara yönelim artmaktadır. Bu durum kısa sürede kilo kaybına, protein-enerji yetersizliğine ve vitamin-mineral eksikliklerine neden olabilir. Beslenme yetersizliği, hem mukozal iyileşmeyi geciktirmekte hem de bağışıklık yanıtını olumsuz etkilemektedir. Lezyonların ağrılı yapısı, ağız hijyeninin sağlanmasını da zorlaştırmakta ve plak birikimine bağlı dişeti hastalığı riskini artırmaktadır. Bu süreçte multidisipliner bir yaklaşımla beslenme desteği planlanması önem kazanmaktadır.
Hastalığın yönetiminde temel hedef, otoimmün yanıtın baskılanması, mevcut lezyonların iyileşmeye katkı sağlayacak biçimde gerilemesi ve yeni lezyon oluşumunun engellenmesidir. Sistemik kortikosteroidler uzun yıllardır birinci basamak yaklaşımı olarak kullanılmaktadır. Steroid dozunun klinik yanıt ve antikor düzeyleri izlenerek dikkatli biçimde ayarlanması, yan etki yükünün azaltılması açısından gereklidir. Steroide bağlı kemik erimesi, kan şekeri düzensizliği, hipertansiyon, katarakt ve enfeksiyon yatkınlığı gibi olası yan etkiler nedeniyle steroid koruyucu ajanlar tedavi planına eklenmektedir. Azatioprin, mikofenolat mofetil, siklofosfamid ve metotreksat bu amaçla yaygın olarak değerlendirilen seçenekler arasındadır.
Son yıllarda anti-CD20 monoklonal antikoru olan rituksimabın pemfigus vulgaris yaklaşımındaki yeri belirgin biçimde artmıştır. Rituksimab, otoantikor üreten B lenfositlerin baskılanmasını sağlayarak hastalık aktivitesinin gerilemesine katkı sunmaktadır. Orta ve şiddetli olgularda erken dönemde başlanan rituksimab kullanımının uzun süreli klinik yanıt oranlarını artırdığı bildirilmektedir. İntravenöz immünoglobulin ve plazmaferez gibi destekleyici yöntemler ise dirençli olgularda ya da akut alevlenme dönemlerinde değerlendirilmektedir. Bu yaklaşımla yönetilen hastalarda klinik yanıtın yanı sıra anti-desmoglein antikor düzeyleri de düzenli aralıklarla izlenmektedir.
Ağız lezyonlarının yerel olarak yönetiminde, topikal kortikosteroid içeren ağız gargaraları, jel formundaki kortikosteroid preparatları ve antiseptik özellikli ağız çalkalama solüsyonları kullanılmaktadır. Klorheksidin içerikli solüsyonlar plak kontrolünü kolaylaştırırken topikal anestezikler ağrılı lezyonlar nedeniyle güçleşen beslenmeye katkı sağlayabilir. İkincil mantar enfeksiyonlarına karşı topikal antifungal ajanlar gerekli görülen olgularda eklenmektedir. Diş hekimliği uygulamalarının hastalık aktivitesinin gerilediği dönemlerde planlanması, mukozal travmanın en aza indirilmesi açısından önerilmektedir. Yumuşak diş fırçası kullanımı, sert ve baharatlı gıdalardan kaçınılması, sigara ve alkol tüketiminin sınırlandırılması yerel iyileşmeye katkı sunan davranışsal önlemler arasında sayılmaktadır.
Pemfigus vulgaris kronik seyirli bir hastalık olduğu için uzun dönemli izlem büyük önem taşımaktadır. Klinik yanıt sağlanmış olsa bile hastalığın yıllar içinde alevlenme dönemleri gösterebileceği unutulmamalıdır. İzlem sürecinde periyodik dermatolojik muayene, ağız içi değerlendirme, anti-desmoglein antikor düzeylerinin ölçümü ve kullanılan ilaçlara bağlı olası yan etkiler için laboratuvar testleri planlanmaktadır. Steroid kullanımına bağlı kemik mineral yoğunluğu kaybının önlenmesi için kalsiyum ve D vitamini desteği, gerekli görülen olgularda bifosfonat türü ajanlar eklenmektedir. Aşı planlaması, immünsüpresif yaklaşımla yönetilen hastalarda enfeksiyon riskinin azaltılması açısından dikkatle ele alınmaktadır.
Hastalığın psikososyal etkileri de göz ardı edilmemelidir. Ağız içi lezyonların yarattığı sürekli ağrı, beslenme güçlüğü, konuşma sırasında yaşanan rahatsızlık ve ilaçların uzun süreli kullanımına bağlı yan etkiler hastaların yaşam kalitesini belirgin biçimde etkileyebilir. Kronik bir hastalıkla yaşamanın getirdiği kaygı, uyku düzensizlikleri ve sosyal geri çekilme gibi durumlar değerlendirilerek gerekli görülen olgularda psikolojik destek önerilmektedir. Hastalık hakkında doğru ve anlaşılır bilgi paylaşımı, hastaların izlem sürecine uyumunu güçlendirmekte ve alevlenme bulgularının erken fark edilmesine katkı sağlamaktadır.
Pemfigus vulgaris ağız lezyonlarının erken dönemde fark edilmesi, hastalığın daha az ilerlemiş bir aşamada değerlendirilmesine olanak tanımaktadır. Birkaç haftadan uzun süredir iyileşmeyen ağız içi yaralar, tekrarlayan ağrılı erozyonlar, dişetlerinde yaygın soyulma ve mukozal hassasiyet gibi bulguların varlığında dermatoloji ve ağız-diş sağlığı alanlarında değerlendirme yapılması önerilmektedir. Multidisipliner bir yaklaşımla yönetilen olgularda klinik seyrin daha öngörülebilir bir biçimde ilerlediği ve uzun dönemli izlem sonuçlarının daha olumlu olduğu bildirilmektedir. Hastalığın doğası gereği bireysel değişkenlik göstermesi nedeniyle her hastanın klinik tablosu, antikor profili ve eşlik eden durumları göz önünde bulundurularak ayrı ayrı değerlendirilmektedir.
