Wilms tümörü, çocukluk çağında böbrekten köken alan en sık görülen embriyonel kötü huylu oluşumdur ve genel olarak beş yaş altı çocuklarda saptanır. Nefroblastom adıyla da bilinen bu hastalığın ortaya çıkışında, böbrek dokusunun embriyonel dönemde olgunlaşmasını sağlayan genetik programın bozulması belirleyici bir rol üstlenir. Son yıllarda yapılan moleküler çalışmalar, hastalığın yalnızca rastlantısal bir hücresel değişimle açıklanamayacağını, aksine birçok genetik ve epigenetik etkenin birlikte rol oynadığını ortaya koymuştur. Genetik temelin anlaşılması; hastalığın erken dönemde fark edilmesi, izlem programlarının düzenlenmesi ve aile bireylerinin bilgilendirilmesi açısından önemli bir başlık olarak öne çıkmaktadır.
Wilms tümörünün gelişiminde tanımlanan ilk genetik etken WT1 genidir. On birinci kromozomun kısa kolunda (11p13) yer alan bu gen, fetal dönemde böbreğin ana yapı taşı olan metanefrik blastemin düzenli biçimde olgunlaşmasından sorumludur. WT1 geninin işlevini yitirmesi ya da farklı varyantlar taşıması durumunda, embriyonel böbrek hücreleri olgun nefron yapısına dönüşmek yerine çoğalmaya devam eder ve tümöral kitle oluşumuna zemin hazırlar. WT1 değişiklikleri yalnızca tümörle sınırlı kalmayıp idrar yolu gelişim bozuklukları, dış genital yapı farklılıkları ve böbrek süzgeç birimini etkileyen bazı sendromlarla da birlikte görülebilmektedir. Bu nedenle WT1 ile ilişkili tabloların değerlendirilmesinde çocuk hematoloji ve onkoloji, çocuk nefrolojisi ve genetik birimlerinin ortak çalışması gerekli kabul edilmektedir.
Hastalığın moleküler arka planında yer alan ikinci önemli gen WT2 olarak adlandırılan bölgedir. On birinci kromozomun kısa kolunun farklı bir noktasında (11p15) yer alan bu bölge; damgalı genler olarak bilinen, anne ya da babadan aktarılan kopyanın susturulduğu özel bir genetik düzenleme alanını içerir. Bu bölgedeki dengenin bozulması, özellikle IGF2 geninin aşırı çalışmasına yol açar ve hücre çoğalmasını hızlandırır. Beckwith-Wiedemann sendromu, hemihipertrofi ve benzeri aşırı büyüme tabloları ile Wilms tümörü arasındaki bağlantı büyük ölçüde bu bölgedeki epigenetik değişikliklerle açıklanmaktadır. WT2 bölgesindeki sapmaların belirlenmesi, bahsi geçen sendromları taşıyan çocuklarda düzenli ultrason takibinin neden gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.
Son yıllarda dikkat çeken bir diğer genetik etken CTNNB1 genindeki değişikliklerdir. Bu gen, beta-katenin proteinini kodlar ve Wnt sinyal yolağının dengeli işleyişinden sorumludur. Wnt yolağındaki düzensizlikler, embriyonel hücrelerin olgunlaşma sinyallerini doğru biçimde algılayamamasına neden olur. CTNNB1 değişikliklerinin sıklıkla WT1 değişiklikleri ile birlikte saptanması, iki yolağın birbirini etkileyen bir bütün oluşturduğunu düşündürmektedir. Ayrıca AMER1 (WTX) geni de Wnt yolağı üzerinden hücre çoğalmasını dengeleyen baskılayıcı bir gen olarak tanımlanmış olup, Wilms tümörlü olguların önemli bir bölümünde değişiklik gösterebilmektedir.
Wilms tümörünün genetik temeli yalnızca tek bir gen üzerinden açıklanamaz. TP53 geni başta olmak üzere hücre döngüsünü düzenleyen genlerdeki değişiklikler, özellikle anaplastik histolojiye sahip ve seyri daha karmaşık olabilen alt tiplerde dikkat çekmektedir. TP53 değişikliği taşıyan olguların, klasik histolojiye göre daha yakın izlem gerektirdiği bildirilmektedir. Bunların yanı sıra DICER1, TRIM28, REST ve MYCN gibi genlerdeki varyantlar da hastalığın bir bölümünde rapor edilmiş olup, çocukluk çağı tümörlerinin geniş genetik yelpazesine işaret etmektedir. Söz konusu genlerin tanımlanması, hastalığın hücre düzeyinde nasıl şekillendiğine dair bütünsel bir görünüm sunmaktadır.
Wilms tümörü olgularının büyük çoğunluğu rastlantısal (sporadik) biçimde ortaya çıkar; ancak yaklaşık yüzde beş ile on arasındaki bir kesim kalıtsal yatkınlık çerçevesinde değerlendirilir. Kalıtsal yatkınlık; aynı ailede birden fazla bireyin etkilenmesi, çift taraflı (bilateral) tümör görülmesi, çok odaklı yerleşim ya da hastalığın eşlik ettiği bir sendromun varlığı durumunda gündeme gelir. Ailesinde Wilms tümörü öyküsü bulunan çocukların genetik danışmanlık çerçevesinde değerlendirilmesi, riskin nesilden nesile aktarımının ortaya konması açısından önemli kabul edilmektedir. Genetik danışmanlık sürecinde aile ağacının ayrıntılı çıkarılması, taşıyıcı bireylerin saptanması ve uygun moleküler testlerin planlanması temel adımlar arasında yer alır.
Hastalığa eşlik edebilen sendromlar genetik temelin anlaşılmasında belirleyici bir konuma sahiptir. WAGR sendromu; Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner sistem farklılıkları ve gelişim geriliği ile karakterizedir ve 11p13 bölgesindeki silinmelerle ilişkilidir. Denys-Drash sendromu, WT1 geninin belirli noktasal değişiklikleri sonucu ortaya çıkar; erken başlangıçlı böbrek süzgeç birimini etkileyen bir tablo ile birlikte görülür. Frasier sendromu da WT1 geninin farklı bir bölgesindeki değişiklikler nedeniyle gelişir ve daha geç yaşta böbrek işlev kayıplarıyla seyredebilir. Beckwith-Wiedemann sendromu ise aşırı büyüme bulguları, makroglossi ve karın duvarı farklılıkları ile birlikte karın içi tümörlere yatkınlık oluşturur. Bu sendromların erken tanınması, çocukların düzenli ultrason ve laboratuvar izlemine alınması açısından gereklidir.
Genetik etkenlerin tanımlanmasında kullanılan yöntemler son yıllarda hızla gelişmiştir. Karyotip analizi, FISH (floresan in situ hibridizasyon), MLPA (multipleks bağlı bağlanmış prob amplifikasyonu), dizi tabanlı karşılaştırmalı genom hibridizasyonu (array-CGH), Sanger dizileme ve yeni nesil dizileme (NGS) panelleri tanı sürecinde başvurulan başlıca araçlar arasındadır. Yeni nesil dizileme teknolojisi, çok sayıda genin tek seferde değerlendirilmesine olanak tanıyarak özellikle sendromik ya da bilateral olgularda kapsamlı bilgi sunmaktadır. Tümör dokusu üzerinde yapılan moleküler incelemeler, somatik değişikliklerin ortaya konmasına; periferik kandan elde edilen örneklerle yapılan değerlendirmeler ise germline yani kalıtsal yatkınlığın aydınlatılmasına katkı sağlar.
Genetik bilgilerin hastalığın seyriyle ilişkisi yıllar içinde daha net biçimde tanımlanmıştır. Örneğin 1p ve 16q kromozom bölgelerinde heterozigotluk kaybı (LOH) saptanan olguların, klasik favorable histolojiye sahip olsalar bile farklı bir risk grubunda değerlendirilmesi söz konusu olabilmektedir. Bu tür moleküler belirteçler, izlem yoğunluğunun ve onkolojik yaklaşım planının çocuğun bireysel özelliklerine göre düzenlenmesinde yol gösterici işlev üstlenir. Anaplastik histoloji ile birlikte görülen TP53 değişiklikleri de benzer biçimde, hastalığın seyrini öngörmede dikkate alınan ölçütler arasında yer alır. Böylece genetik veriler yalnızca tanı koymakla kalmayıp, sonraki izlem planının çerçevesini de belirler.
Çift taraflı Wilms tümörü olguları, genetik açıdan ayrı bir önem taşır. İki böbreğin de etkilenmesi, bireyin doğuştan getirdiği genetik bir yatkınlığın varlığını düşündürür ve bu durum sıklıkla genç yaşta ortaya çıkar. Bilateral olgularda WT1, WT2 ve nadiren TRIM28 gibi genlerdeki değişiklikler daha sık saptanır. Bu çocuklarda böbrek dokusunu korumayı hedefleyen yaklaşımlar tercih edilir; cerrahi planlama, kemoterapi ve onkolojik izlem genetik veriler ışığında düzenlenir. Böylece hem hastalığın denetim altına alınması hem de uzun dönemde böbrek işlevinin korunması hedeflenir.
Nefrojenik artıklar olarak adlandırılan, doğum sonrasında böbrekte kalmaya devam eden olgunlaşmamış böbrek hücre kümeleri de genetik temelle ilişkili kabul edilir. Bu yapıların varlığı, çocukta gelecekte Wilms tümörü gelişme olasılığının arttığını gösterir. Patolojik incelemede saptanan nefrojenik artıklar; perilobar ya da intralobar yerleşim göstermesine göre farklı genetik profillerle bağlantılandırılmıştır. İntralobar yerleşimli artıklar daha çok WT1 ile, perilobar artıklar ise 11p15 bölgesindeki değişikliklerle birlikte değerlendirilmektedir. Bu nedenle nefrojenik artığı bulunan çocukların düzenli görüntüleme ile izlenmesi önerilmektedir.
Genetik bilgilerin aileye aktarılması titiz bir süreç gerektirir. Genetik danışmanlık görüşmelerinde, çocukta saptanan değişikliklerin kalıtsal mı yoksa yalnızca tümör dokusuna mı özgü olduğu netleştirilir. Eğer değişiklik germline düzeyde ise, kardeşlerin ve uygun durumlarda anne-babanın da değerlendirilmesi söz konusu olabilir. Aile bireylerine sunulan bilgi; risk düzeyi, izlem programının nasıl yürütüleceği, gelecekteki çocuklar için planlama seçenekleri ve sosyal-duygusal yönleriyle birlikte ele alınır. Bu sürecin çocuk hematoloji ve onkoloji uzmanı, genetik uzmanı ve gerektiğinde çocuk nefrologu eşliğinde yürütülmesi önerilir.
Wilms tümörü tanısı alan çocuklarda izlemin uzun yıllar sürmesi söz konusudur. Çift taraflı olgularda, sendromik tablolarda ya da yüksek riskli moleküler özellikler taşıyan durumlarda izlem aralıkları daha sıktır. Genel yaklaşımda karın ultrasonu, böbrek işlev testleri, idrar incelemesi ve gerektiğinde kesitsel görüntüleme yöntemleri kullanılır. Genetik yatkınlığı tanımlanmış çocuklarda ise belirli yaş aralıklarında düzenli ultrason taraması önerilmekte, böylece olası yeni odaklar erken dönemde fark edilebilmektedir. Erken saptanan tümörlerin yönetiminde başarı oranlarının daha yüksek olduğu kabul edilmektedir.
Genetik araştırmaların ilerlemesi, tedavi planlamalarında bireysel yaklaşımın güçlenmesine zemin hazırlamaktadır. Hedefe yönelik moleküler ajanların geliştirilmesine ilişkin çalışmalar henüz olgunlaşma aşamasında olsa da; risk gruplarının daha doğru tanımlanması, kemoterapi yoğunluğunun çocuğun moleküler profiline göre belirlenmesi ve cerrahi yaklaşımın bireyselleştirilmesi günümüzde uygulanabilen önemli adımlar arasındadır. Klinik çalışmalarda yer alan çocuklarda elde edilen genetik veriler, gelecekteki kuşaklara daha az yan etki ile daha etkin sonuçlar sağlayacak protokollerin temellerini oluşturmaktadır. Bu yönüyle genetik bilim, Wilms tümörü yaklaşımının her aşamasında merkezi bir konumda kalmaya devam etmektedir.
Çocuk hematoloji ve onkoloji ekiplerinin çalışmalarında, genetik verilerin yalnızca laboratuvar bilgisi olarak değil, ailenin günlük yaşamına yansıyan kapsamlı bir bütün olarak değerlendirilmesi önemli görülmektedir. Hastalığın seyri kadar çocuğun büyüme, gelişim, eğitim ve sosyal uyum süreçlerinin de gözetilmesi gereklidir. Genetik yatkınlığı bulunan bireylerin uzun süreli izleminde; psikososyal desteğin sağlanması, ailenin bilgilendirilmesi ve sağlık kurumları arasında düzenli iletişimin sürdürülmesi sürecin niteliğini doğrudan etkileyen unsurlar olarak öne çıkar. Wilms tümöründe genetik bilgilerin sistematik biçimde değerlendirilmesi, çocuk sağlığının korunması yönünde sağlam bir temel sunmaktadır.
