Noonan sendromu, otozomal dominant kalıtım gösteren ve RAS/MAPK sinyal yolağındaki genetik değişikliklerden kaynaklanan, çocukluk döneminde büyüme geriliği başta olmak üzere pek çok sistemi etkileyen multisistemik bir hastalıktır. Yaklaşık 1.000 ile 2.500 canlı doğumda bir görülen bu sendrom, kısa boy, karakteristik yüz görünümü, doğuştan kalp anomalileri, gelişimsel gecikme ve iskelet farklılıkları gibi geniş bir klinik tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Söz konusu çocukların izleminde büyüme geriliği en sık karşılaşılan bulgulardan biri olup, hem ailelerin hem de hekimlerin gündemini uzun yıllar boyunca meşgul eden başlıca konulardan birini oluşturmaktadır.
Noonan sendromlu bireylerde boy kısalığının altında yatan mekanizmalar, basit bir büyüme hormonu eksikliğinin çok ötesindedir. PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF, SHOC2 ve LZTR1 gibi genlerde tanımlanan mutasyonlar, hücre içi sinyal iletiminde bozulmalara yol açmakta ve büyüme hormonu ile insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) arasındaki ilişkiyi farklı düzeylerde etkilemektedir. Özellikle PTPN11 gen mutasyonu taşıyan olgularda, büyüme hormonuna karşı kısmi bir direnç olduğu, IGF-1 yanıtının beklenenden düşük seyrettiği ve büyüme plağındaki kondrosit aktivitesinin değişkenlik gösterdiği bilimsel çalışmalarla ortaya konulmuştur. Bu nedenle Noonan sendromunda boy kısalığı, klasik büyüme hormonu eksikliğinden mekanik olarak ayrışan, kendine özgü bir tablo olarak değerlendirilir.
Doğumda boy ve kilo çoğunlukla normal sınırlarda olmakla birlikte, ilk yaşlardan itibaren büyüme hızının yavaşladığı dikkat çekmektedir. Persentil eğrilerinde belirgin sapmalar genellikle iki yaştan sonra netleşmeye başlar ve ergenliğe doğru fark daha da belirginleşir. Yetişkin dönemde ulaşılan nihai boy, herhangi bir müdahale yapılmadığı durumlarda erkeklerde ortalama 162 cm, kadınlarda ise 152 cm civarında kalmaktadır; bu değerler toplum ortalamasının altında olup, bireyin psikososyal uyumunu olumsuz etkileyebilecek düzeyde önemli bir farklılığa işaret eder. Ergenlikte görülen büyüme atılımının da çoğu durumda gecikmeli ve sönük seyretmesi, nihai boyu olumsuz yönde etkileyen ek bir faktör olarak öne çıkmaktadır.
Çocuk endokrinolojisi kliniklerinde Noonan sendromu tanısı konulan ya da bu yönde şüphelenilen olgularda, büyüme hormonu eksenine ilişkin ayrıntılı bir değerlendirme yapılması gereklidir. Bu değerlendirme; boy, kilo, baş çevresi, oturma yüksekliği, alt segment uzunluğu gibi antropometrik ölçümlerin yanı sıra kemik yaşı tayini, IGF-1 ve IGF bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) düzeylerinin incelenmesi ve gerektiğinde büyüme hormonu uyarı testleri ile desteklenir. Genetik tanının moleküler düzeyde doğrulanması, sonraki süreçte uygulanacak yaklaşımın şekillendirilmesinde belirleyici bir rol üstlenir. Çünkü farklı genetik alt tiplerin büyüme hormonuna verdikleri yanıt birbirinden farklılık gösterebilmektedir.
Rekombinant büyüme hormonu uygulaması, Noonan sendromuna bağlı boy kısalığında dünya genelinde pek çok düzenleyici otorite tarafından onaylanmış bir yaklaşımdır. Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 2007 yılında bu endikasyon için onay verilmiş, ardından farklı ülkelerde de benzer kararlar alınmıştır. Türkiye’de de çocuk endokrinolojisi uzmanlarının değerlendirmesi sonucunda, belirli kriterleri karşılayan olgularda büyüme hormonu uygulaması mümkün olabilmektedir. Söz konusu yaklaşım, boy kısalığının yönetiminde önemli bir araç olarak konumlanmakta; ancak nadiren tek başına bir çözüm olarak sunulmamakta, multidisipliner takip çerçevesinde değerlendirilmektedir.
Büyüme hormonu başlanmadan önce ayrıntılı bir kardiyak değerlendirmenin yapılması özellikle önem taşımaktadır. Noonan sendromlu çocukların önemli bir bölümünde pulmoner kapak darlığı, hipertrofik kardiyomiyopati, atriyal septal defekt veya diğer doğuştan kalp anomalileri eşlik edebilmektedir. Büyüme hormonunun kalp kası üzerindeki potansiyel etkileri göz önünde bulundurulduğunda, hipertrofik kardiyomiyopatinin varlığı ya da öyküsü, uygulama kararını doğrudan etkileyen kritik bir faktördür. Bu nedenle ekokardiyografi, elektrokardiyografi ve gerektiğinde kardiyak manyetik rezonans görüntülemesi gibi tetkiklerin pediatrik kardiyoloji uzmanı tarafından yorumlanması gereklidir. İzlem sürecinde de bu değerlendirmelerin belirli aralıklarla tekrarlanması önerilmektedir.
Uygulama dozları, klasik büyüme hormonu eksikliğine kıyasla genellikle daha yüksek tutulmaktadır. Bunun temel nedeni, daha önce de belirtildiği üzere, Noonan sendromunda büyüme hormonuna karşı kısmi bir direncin bulunmasıdır. Haftalık doz, hekim değerlendirmesi doğrultusunda kilogram başına belirli aralıklarda titre edilerek bireyselleştirilir. Subkütan enjeksiyon yoluyla, çoğunlukla akşam saatlerinde uygulanan büyüme hormonu, fizyolojik salınım paternine yakın bir profil oluşturmayı amaçlar. Enjeksiyon bölgelerinin düzenli olarak değiştirilmesi, lokal lipodistrofi gelişiminin önlenmesi açısından önerilen bir uygulamadır.
Büyüme hormonu uygulamasına alınan yanıt, genetik alt tipe, başlama yaşına, başlangıçtaki boy açığına, kemik yaşına ve eşlik eden hastalıkların varlığına göre değişkenlik gösterir. Yapılan uzun süreli izlem çalışmalarında, erken yaşta başlanan ve düzenli olarak sürdürülen uygulamalarda nihai boyda ortalama 9 ile 13 cm arasında bir kazanım sağlanabildiği bildirilmiştir. PTPN11 mutasyonu taşıyan olgularda yanıtın bir miktar daha sınırlı kaldığı, diğer alt tiplerde ise daha belirgin bir boy kazanımı elde edilebildiği gözlenmiştir. Bununla birlikte bireyler arası farklılıkların oldukça geniş olduğu, kesin bir öngörünün her olguda mümkün olmadığı vurgulanmalıdır.
İzlem sürecinde belirli aralıklarla yapılan değerlendirmeler, yaklaşımın etkinliğinin ve güvenliğinin sürdürülmesi açısından temel bir bileşendir. Üçer aylık aralıklarla boy ve kilo ölçümü, persentil takibi, büyüme hızının hesaplanması; altı aylık ya da yıllık aralıklarla kemik yaşı tayini, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin değerlendirilmesi, tiroid fonksiyon testleri ve glukoz metabolizmasının izlenmesi önerilir. Kardiyak kontrollerin sıklığı, bireyin başlangıç durumuna ve takip bulgularına göre çocuk kardiyoloji uzmanı tarafından belirlenir. Genetik danışmanlık hizmetlerinin de süreç boyunca aile ile paylaşılması, hem mevcut çocuğun hem de gelecekteki gebelikler açısından önemli bir destek sağlar.
Olası yan etkiler arasında baş ağrısı, geçici intrakraniyal basınç artışı, eklem ve kas ağrıları, ödem, insülin duyarlılığında azalma, skolyozun ilerlemesi ve nadir olarak benign neoplazmlarda büyüme yer almaktadır. Noonan sendromunda altta yatan RAS/MAPK yolağı bozukluğunun teorik olarak tümör gelişim riskini artırabileceği bilgisi göz önünde bulundurulduğunda, izlem sırasında olası kitle bulgularına yönelik dikkatli bir muayene yapılması önerilmektedir. Juvenil miyelomonositik lösemi gibi nadir hematolojik durumların öyküsü olan olgularda yaklaşım, hematoloji uzmanı ile birlikte yeniden değerlendirilir. Bu nedenle büyüme hormonu uygulaması, yalnızca deneyimli merkezlerde, multidisipliner ekip tarafından titizlikle yönetilmesi gereken bir süreçtir.
Beslenme, uyku düzeni ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzına ilişkin faktörler, büyüme hormonu uygulamasının başarısını destekleyen önemli unsurlardır. Yeterli protein, kalori, kalsiyum, D vitamini ve çinko alımının sağlanması, kemik gelişimi ve genel büyüme açısından gereklidir. Noonan sendromlu çocukların bir kısmında beslenme güçlüğü, gastroözofageal reflü ve oral motor beceri zayıflığı gibi sorunlar görülebilmektedir; bu durumlar pediatrik gastroenteroloji ve beslenme uzmanı desteğiyle yönetilir. Uyku süresi ve kalitesinin korunması, büyüme hormonunun gece salınımı düşünüldüğünde ek bir önem kazanır. Düzenli fiziksel aktivite ise hem kas-iskelet gelişimini hem de psikososyal iyilik halini destekler.
Psikososyal boyut, çoğunlukla göz ardı edilen ancak hastaların yaşam kalitesini doğrudan etkileyen bir alandır. Boy kısalığı, çocuğun akran ilişkilerinde, okul yaşamında ve özgüven gelişiminde çeşitli zorluklara yol açabilmektedir. Aileler de süreç boyunca kaygı, suçluluk hissi ve belirsizlik gibi duygusal yüklerle karşılaşabilir. Bu nedenle çocuk psikiyatrisi ve psikoloji desteği, izlemin önemli bir bileşeni olarak değerlendirilmektedir. Hasta ve aileye yönelik bilgilendirme oturumları, gerçekçi beklentilerin oluşturulması ve uzun soluklu sürece uyumun sağlanması açısından belirleyici bir rol üstlenir.
Ergenlik döneminde büyüme hormonu uygulaması ile ilgili kararlar, kemik yaşı, mevcut boy ve büyüme hızı verileri birlikte değerlendirilerek alınır. Epifizlerin kapanmaya yaklaştığı dönemde uygulamanın sonlandırılması, sağlanan kazanımın korunmasına yönelik bir yaklaşımdır. Bazı olgularda ergenliğin gecikmiş olması nedeniyle uygulamanın daha uzun süreli sürdürülebildiği görülmektedir. Cinsiyet gelişimi, gonad fonksiyonları ve fertilite ile ilgili konular, özellikle erkek bireylerde kriptorşidizm öyküsü olanlarda ayrıca değerlendirilir. Çocuk endokrinolojisi ile çocuk ürolojisi arasındaki iş birliği bu noktada önem kazanır.
Erişkin döneme geçiş, Noonan sendromlu bireyler için ayrı bir planlama gerektiren süreçtir. Pediatrik izlemden erişkin endokrinoloji, kardiyoloji ve genetik kliniklerine yönlendirme; sürekliliğin korunması ve olası komplikasyonların erken yakalanması açısından gerekli bir adımdır. Erişkinlikte büyüme hormonu uygulamasının sürdürülmesi, klasik erişkin büyüme hormonu eksikliği kriterleri çerçevesinde yeniden değerlendirilir ve çoğu durumda bu yaş grubunda boy kazanımı amacıyla uygulama sürdürülmez. Bununla birlikte metabolik, kardiyovasküler ve kemik sağlığı açısından düzenli takip önerilir.
Sonuç olarak Noonan sendromunda büyüme hormonu yaklaşımı, dikkatli bir tanı sürecinin ardından, kardiyak değerlendirme başta olmak üzere geniş kapsamlı bir ön incelemeyi gerektiren, multidisipliner ekip iş birliği ile yürütülen, bireyselleştirilmiş bir yönetim yaklaşımıdır. Erken yaşta başlanması, düzenli izlem ile sürdürülmesi ve yaşam tarzı önerileri ile desteklenmesi, nihai boy kazanımına ve genel sağlık durumuna katkı sağlamaktadır. Genetik alt tipin belirlenmesi, beklentilerin gerçekçi biçimde oluşturulması ve aile ile uzun soluklu bir iletişim kurulması, sürecin verimli ilerleyebilmesi için temel unsurlar arasında yer almaktadır. Noonan sendromu izleminde büyüme hormonu, başlı başına bir çözüm olmaktan çok, çocuğun bütüncül sağlığını gözeten geniş bir yaklaşımın önemli bir parçası olarak konumlanmaktadır.
