Piruvat Kinaz Eksikliği

Piruvat kinaz eksikliği, alyuvarların (kırmızı kan hücrelerinin) yaşam süresini kısaltan ve kalıtsal bir biçimde aktarılan kan hastalıklarından biridir. Bu tablo, alyuvarların enerji üretim sürecinde görev alan piruvat kinaz adlı enzimin yetersiz çalışmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Enzim eksikliği sonucunda alyuvarlar normalden çok daha erken parçalanır ve hemolitik anemi (alyuvar yıkımına bağlı kansızlık) tablosu gelişir. Hastalık çoğunlukla bebeklik veya erken çocukluk döneminde fark edilir; ancak hafif seyirli olgular yetişkinliğe kadar gözden kaçabilir.

Çocuk hematoloji pratiğinde piruvat kinaz eksikliği, kalıtsal olmayan kan hastalıklarından ayrılması gereken önemli bir tanıdır. Aile öyküsünde benzer şikayetlerin bulunması, yenidoğan döneminde uzayan sarılık ve sebebi açıklanamayan kansızlık tablosu bu hastalığı düşündüren temel ipuçları arasında yer alır. Erken tanı, dalağın aşırı büyümesi, demir birikimi ve safra taşı gibi komplikasyonların kontrol altına alınmasında belirleyici unsurdur. Aşağıdaki bölümlerde hastalığın kimlerde görüldüğüne, belirtilerine, nedenlerine ve tanı süreçlerine ayrıntılı biçimde değinilecektir.

Kimlerde Görülür?

Piruvat kinaz eksikliği, dünyanın hemen her bölgesinde görülen ancak görülme sıklığı toplumlar arasında değişen kalıtsal bir hastalıktır. Otozomal resesif (çekinik) geçiş gösterdiği için anne ve babanın her ikisinin de taşıyıcı olması durumunda çocukta hastalığın ortaya çıkma olasılığı yüzde yirmi beş civarındadır. Akraba evliliğinin yaygın olduğu toplumlarda hastalığın görülme sıklığı belirgin biçimde artar. Türkiye gibi akraba evliliği oranının batı ülkelerine kıyasla yüksek olduğu bölgelerde, çocuk hematoloji polikliniklerine başvuran kalıtsal hemolitik anemi olgularında bu tanı dikkatle değerlendirilir.

Hastalık her iki cinsiyeti eşit oranda etkiler. Belirtiler genellikle yenidoğan döneminde uzayan sarılık veya bebeklik çağında halsizlik, soluk ten rengi ve büyüme geriliği şeklinde başlar. Bazı çocuklarda ise tablo daha hafif seyreder ve ancak okul çağında veya ergenlikte fark edilir. Yetişkinliğe kadar tanı almamış bireyler, hafif kansızlık ve safra taşı şikayetleri nedeniyle hekime başvurduklarında değerlendirme sırasında saptanabilir. Aile öyküsünde piruvat kinaz eksikliği bulunan kişilerin çocuklarında, doğum sonrası dönemde dikkatli izlem önerilir.

Belirli etnik gruplarda hastalığa yatkınlık daha yüksek olabilmektedir. Kuzey Avrupa toplumlarında, özellikle de Amish topluluğunda hastalığın görülme oranının arttığı bilinmektedir. Akdeniz çevresi ülkelerinde de benzer artışlar rapor edilmiştir. Hastalığın taşıyıcı sıklığı toplumda göründüğünden daha yüksek olabilir; ancak taşıyıcı bireylerde genellikle herhangi bir belirti gözlenmez. Genetik danışmanlık, ailede tanı almış bir bireyin bulunduğu durumlarda planlanması gereken temel adımlardan biridir.

Belirtileri ve Bulguları Nelerdir?

Piruvat kinaz eksikliğinin belirtileri hastalığın şiddetine, enzim eksikliğinin derecesine ve hastanın yaşına göre değişiklik gösterir. Yenidoğan döneminde en dikkat çekici bulgu uzayan ve şiddetli sarılıktır. Bu sarılık bazen kan değişimi gerektirecek düzeye ulaşabilir. Bebeklik çağında ise sürekli halsiz görünen, beslenme isteği azalan, soluk benizli ve büyüme eğrisinde gerileme gösteren çocuklar dikkat çeker. Anne babalar genellikle bebeğin yaşıtlarına göre daha yorgun ve uyumayı tercih eder göründüğünü ifade eder.

Hastalığın orta ve ileri şiddette seyrettiği çocuklarda kronik hemolitik aneminin tipik bulguları gözlenir. Soluk cilt, gözlerde ve ciltte zaman zaman ortaya çıkan sararma, dalağın büyümesine bağlı karın sol üst bölgesinde dolgunluk hissi, koyu renkli idrar ve safra taşına bağlı karın ağrıları en sık karşılaşılan şikayetler arasındadır. Çocuklarda okul performansında düşme, oyun sırasında çabuk yorulma ve sık enfeksiyon geçirme tablonun bir parçası olabilir. Bazı çocuklarda kalp atışının hızlanması ve nefes darlığı da gözlenebilir.

Hafif seyirli olgularda belirtiler oldukça siliktir ve hastalık uzun yıllar boyunca fark edilmeyebilir. Bu hastalarda yalnızca ateşli bir enfeksiyon, ağır bir egzersiz veya gebelik gibi durumlarda hemoliz krizleri (alyuvar yıkımının aniden artması) ortaya çıkabilir. Kriz dönemlerinde halsizlik, baş dönmesi, çarpıntı ve idrar renginde koyulaşma belirgin biçimde hissedilir. Sıklıkla görülen bulgular şu şekilde özetlenebilir:

• Uzayan yenidoğan sarılığı ve solgunluk
• Halsizlik, çabuk yorulma ve büyüme geriliği
• Dalak büyümesine bağlı karın dolgunluğu
• Koyu renkli idrar ve gözlerde sararma
• Tekrarlayan safra taşı atakları
• Egzersiz ya da enfeksiyon sonrası kötüleşen kansızlık

Nedenleri Nelerdir?

Piruvat kinaz eksikliğinin temel nedeni, alyuvarlarda enerji üretimini sağlayan piruvat kinaz enziminin yapısını kodlayan PKLR adlı gende meydana gelen mutasyonlardır. Bu gen, alyuvarlar ve karaciğer hücrelerindeki enzimin üretiminden sorumludur. Gende oluşan değişiklikler enzimin ya hiç üretilememesine ya da işlevsel olarak yetersiz biçimde üretilmesine yol açar. Alyuvarlar mitokondri içermediği için enerji ihtiyacını yalnızca glikoliz adı verilen yoldan karşılar; piruvat kinaz bu yolun temel basamaklarından birinde görev alır.

Enzim eksikliği durumunda alyuvarın enerji üretimi bozulur ve hücre zarının bütünlüğü korunamaz. Sonuçta alyuvarlar normal ömrü olan yüz yirmi günden çok daha kısa sürede dalakta parçalanır. Bu parçalanma sürekli olduğu için kemik iliği yeni alyuvar üretimini artırmaya çalışır; ancak çoğu hastada bu üretim ihtiyacı karşılamaya yetmez ve kronik kansızlık tablosu yerleşir. Yıkım sırasında ortaya çıkan bilirubin maddesinin birikimi sarılığa, safra kesesinde taş oluşumuna ve karaciğer yüklenmesine zemin hazırlar.

Hastalığın kalıtım biçimi çekinik özellik gösterir. Bu durumun anlamı, çocuğun hasta olabilmesi için bozuk genin hem anneden hem de babadan kendisine geçmiş olması gerektiğidir. Yalnızca tek ebeveynden bozuk gen alan çocuklar taşıyıcı kabul edilir ve büyük çoğunluğunda herhangi bir belirti gözlenmez. Akraba evlilikleri, aynı bozuk genin her iki ebeveyn tarafından da taşınma olasılığını yükselttiği için hastalığın görülme riskini belirgin biçimde artırır. Bugüne kadar PKLR geninde üç yüzden fazla farklı mutasyon tanımlanmıştır ve bu çeşitlilik hastalığın klinik şiddetinin neden kişiden kişiye farklılık gösterdiğini açıklar.

Tanı Nasıl Konulur?

Tanı süreci ayrıntılı bir hikaye alımı ve fizik muayene ile başlar. Hekim, çocuğun doğum sonrası sarılık öyküsünü, büyüme gelişme sürecini, geçirilmiş kan transfüzyonlarını ve ailede benzer şikayeti olan bireylerin varlığını sorgular. Fizik muayenede solukluk, sarılık ve dalak büyümesi en dikkat çeken bulgulardır. Bu klinik şüphenin ardından laboratuvar tetkiklerine başvurulur. Tam kan sayımında düşük hemoglobin değeri, yüksek retikülosit oranı (genç alyuvar yüzdesi) ve genellikle normal veya hafif yüksek MCV (alyuvar hacmi) saptanır.

Hemolizi göstermek için yapılan biyokimyasal testlerde dolaylı bilirubin yüksekliği, laktat dehidrogenaz artışı ve haptoglobin düşüklüğü gözlenir. Direkt Coombs testi negatiftir; bu sonuç hemolizin bağışıklık sisteminden değil, alyuvarın kendi yapısal sorunundan kaynaklandığını düşündürür. Periferik yaymada genellikle alyuvarlarda belirgin bir şekil bozukluğu görülmez; ancak dalağı alınmış hastalarda ekinosit adı verilen dikensi alyuvarlar dikkat çekebilir. Diğer kalıtsal hemolitik anemiler dışlandıktan sonra piruvat kinaz eksikliği şüphesi belirginleşir.

Kesin tanı için iki temel yöntem kullanılır. Bunlardan ilki alyuvarlardaki piruvat kinaz enzim aktivitesinin ölçüldüğü özel testlerdir. Enzim aktivitesinin belirgin biçimde düşük bulunması tanıyı destekler. Ancak son dönemde transfüzyon yapılmış hastalarda enzim seviyesi yanıltıcı biçimde normal görünebilir; bu nedenle test zamanlamasının dikkatli planlanması gerekir. İkinci yöntem ise genetik incelemedir. PKLR geninde mutasyon saptanması kesin tanı sağlar ve aile bireylerinin taşıyıcılık açısından değerlendirilmesine olanak verir. Tanı sürecinde başvurulan başlıca tetkikler şu şekildedir:

• Tam kan sayımı ve retikülosit ölçümü
• Direkt ve dolaylı bilirubin değerleri
• Laktat dehidrogenaz ve haptoglobin testleri
• Periferik yayma incelemesi
• Direkt Coombs testi
• Alyuvar piruvat kinaz enzim aktivitesi
• PKLR geni mutasyon analizi

Komplikasyonlar Nelerdir?

Piruvat kinaz eksikliği kronik bir hastalık olduğu için zaman içerisinde çeşitli komplikasyonlara yol açabilir. En sık karşılaşılan sorunlardan biri safra taşıdır. Sürekli alyuvar yıkımı sonucunda artan bilirubin maddesi, safra kesesinde pigment taşı oluşumuna zemin hazırlar. Bu taşlar çocuklarda bile erken yaşlarda ortaya çıkabilir ve karın sağ üst bölgesinde ağrı, bulantı, kusma gibi şikayetlere sebep olur. Bazı hastalarda safra kesesinin cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir. Dalak büyümesi de tablonun sık görülen bir parçasıdır ve belirli bir noktadan sonra dalakta alyuvar yıkımının daha da hızlanmasına neden olur.

Sık transfüzyon ihtiyacı duyan hastalarda demir birikimi önemli bir komplikasyon olarak karşımıza çıkar. Vücutta biriken fazla demir; karaciğer, kalp ve iç salgı bezleri başta olmak üzere pek çok organda hasara yol açabilir. Bu nedenle düzenli transfüzyon alan çocuklarda ferritin düzeyleri yakından izlenir ve gerektiğinde demir bağlayıcı ilaç tedavisi planlanır. Düzenli takip edilmeyen hastalarda büyüme geriliği, kalp yetmezliği ve diyabet gibi sorunlar gelişebilir. Ergenlik döneminde gecikme de demir birikiminin uzun vadeli sonuçları arasında yer alır.

Hastalığın diğer komplikasyonları arasında aplastik krizler özel bir yer tutar. Parvovirüs B19 enfeksiyonu sonrası kemik iliğinin alyuvar üretimini geçici olarak durdurması, zaten kronik kansızlığı olan hastalarda ciddi bir hemoglobin düşmesine neden olabilir. Bu dönem sıklıkla acil transfüzyon gerektirir. Ayrıca tekrarlayan hemoliz atakları çocuğun büyüme ve gelişme sürecini olumsuz etkileyebilir, okul başarısını düşürebilir. Yenidoğan döneminde fark edilmeyen şiddetli sarılık ise nadir de olsa kalıcı nörolojik hasara yol açma riski taşıdığı için yakın izlem önemli bir konudur.

Ne Zaman Doktora Başvurmalısınız?

Yenidoğan döneminde bebeğinizde uzayan sarılık fark ederseniz vakit kaybetmeden çocuk doktoruna başvurmanız önerilir. İki haftadan uzun süren sarılık, fototerapi gerektiren yüksek bilirubin değerleri ve eş zamanlı görülen solukluk hali, alyuvar yıkımıyla seyreden bir hastalığın işareti olabilir. Ailede benzer hikayesi olan bebeklerde belirti gözlenmese bile doğum sonrası dönemde tam kan sayımı yapılması ve bir çocuk hematoloji uzmanı tarafından değerlendirilmesi faydalı olacaktır.

Çocuğunuzda sürekli halsizlik, yaşıtlarına göre solgun ten rengi, oyun sırasında çabuk yorulma, iştahsızlık ve büyüme geriliği gözlemliyorsanız hekim değerlendirmesi geciktirilmemelidir. Karın sol üst bölgesinde dolgunluk, koyu renkli idrar, gözlerde zaman zaman ortaya çıkan sararma ve tekrarlayan karın ağrıları da başvuru için önemli sebeplerdir. Daha önce piruvat kinaz eksikliği tanısı almış çocuklarda ise ani gelişen halsizlik, çarpıntı, nefes darlığı ve hemoglobin düşüklüğü acil değerlendirme gerektirir.

Aile öyküsünde kalıtsal kan hastalığı bulunan çiftlerin gebelik öncesinde genetik danışmanlık alması, doğacak çocuk için riskleri öngörmek açısından değerli bir adımdır. Tanı almış bir çocuğun kardeşlerinde de tarama yapılması, sessiz seyreden olguların erken dönemde fark edilmesini sağlar. Sık enfeksiyon geçiren, transfüzyon ihtiyacı artan veya safra taşı belirtileri gösteren tanılı hastaların düzenli kontrol takvimine uyması, komplikasyonların önlenmesinde belirleyici bir rol oynar.

Son Değerlendirme

Piruvat kinaz eksikliği, alyuvar yaşam süresini kısaltan ve çocukluk çağında kronik kansızlığa yol açabilen kalıtsal bir hastalıktır. Belirtilerin şiddeti hastadan hastaya değişiklik gösterse de erken tanı; sarılık, dalak büyümesi, safra taşı ve demir birikimi gibi sorunların kontrol altına alınmasında önemli bir rol oynar. Aile öyküsünün ayrıntılı sorgulanması, doğru laboratuvar testlerinin seçilmesi ve genetik incelemenin uygun zamanda yapılması tanı sürecinin temel adımlarını oluşturur. Bütüncül bir izlem planı, çocuğun yaşam kalitesini belirgin biçimde destekler.

Koru Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji bölümünde uzman hekimlerimiz, piruvat kinaz eksikliği gibi tabloların yönetiminde ileri görüntüleme yöntemlerini, güncel yaklaşımları ve bütüncül bir bakış açısını birlikte kullanır. Belirtileriniz hakkında endişeleriniz varsa deneyimli ekibimizden değerlendirme alarak süreci doğru adımlarla başlatabilirsiniz.