Dihidropirimidin dehidrogenaz, kısa adıyla DPD, vücutta pirimidin bazlarının yıkımında görev alan ve bu yıkım yolağının hız belirleyici basamağını oluşturan bir enzimdir. Kimyasal olarak NADPH bağımlı bir oksidoredüktaz sınıfına dahil edilen bu enzim, başta urasil ve timin olmak üzere pirimidin türevlerinin dihidrourasil ve dihidrotimine indirgenmesini katalize eder. Söz konusu reaksiyon, hücre döngüsü içinde nükleotid dengesinin korunması, DNA ve RNA sentezi sırasında ortaya çıkan baz fazlalığının kontrollü biçimde elimine edilmesi ve enerji metabolizmasına bağlı bazı ara ürünlerin oluşumu açısından önemli bir basamak olarak değerlendirilir. Karaciğer hücrelerinde yoğun biçimde sentezlenen DPD enzimi, periferik dokularda da farklı düzeylerde bulunmakta ve bu sayede sistemik pirimidin homeostazının sürdürülmesine katkı sağlamaktadır.
Biyokimyasal düzeyde DPD enziminin işlevi, üç basamaklı pirimidin katabolizma yolağının ilk ve en kritik adımını oluşturmasıyla öne çıkar. Urasil ve timin moleküllerinin halka yapısındaki çift bağın indirgenmesi, ancak DPD aracılığıyla gerçekleştirilebilmektedir. Bu basamağı takiben dihidropirimidinaz ve beta-üreidopropiyonaz enzimleri devreye girerek pirimidin halkasının açılmasını ve sonunda beta-alanin ile beta-aminoizobütirik asit gibi son ürünlerin oluşmasını sağlamaktadır. Söz konusu yolak yalnızca yıkım işlevi açısından değil, sinir sistemi üzerinde etkili olan beta-alaninin sentezine zemin hazırlaması nedeniyle de önemli kabul edilmektedir. Yolaktaki herhangi bir basamakta yaşanan aksaklık, ara metabolitlerin birikmesine ve klinik tabloların ortaya çıkmasına neden olabilmektedir.
DPD enziminin sentezi, 1. kromozomun p22 bölgesinde yer alan DPYD geni tarafından düzenlenmektedir. Bu gen oldukça büyük bir yapıya sahip olup çok sayıda ekzon içermekte ve farklı bölgelerinde meydana gelen mutasyonlar enzimin aktivitesini farklı derecelerde etkileyebilmektedir. Toplum içinde DPYD gen varyantlarının görülme sıklığı bölgesel olarak değişkenlik göstermekte, bazı varyantlar yalnızca belirli etnik gruplarda daha sık karşılaşılan bir profil sergilemektedir. Genetik varyasyonların büyük bir kısmı tek nükleotid değişiklikleri biçiminde tanımlanmış olsa da silinme, eklenme ve splice bölgesi mutasyonları gibi farklı türler de literatürde gösterilmiştir. Bu nedenle DPYD geninin yalnızca tek bir varyant üzerinden değil, kapsamlı bir panel ile değerlendirilmesi önerilmektedir.
Klinik açıdan DPD enziminin önemi, özellikle florourasil ve kapesitabin gibi florlanmış pirimidin türevi antineoplastik ajanların metabolizmasında oynadığı rol üzerinden gündeme gelmektedir. Söz konusu ilaçların yaklaşık yüzde sekseni karaciğerde DPD aracılığıyla inaktif metabolitlere dönüştürülmektedir. Enzim aktivitesinin düşük olduğu bireylerde ise ilaç ve aktif metabolitlerin plazma düzeyleri belirgin biçimde yükselebilmekte ve bu durum ciddi toksisite tablolarına zemin hazırlayabilmektedir. Tam DPD eksikliği saptanan kişilerde standart dozlarda uygulanan florourasil ile yaşamı tehdit eden yan etkilerin ortaya çıkma riski oldukça yüksek olarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle onkoloji pratiğinde DPD enzim durumunun önceden belirlenmesi giderek daha fazla önem kazanmaktadır.
DPD eksikliği, parsiyel ve tam eksiklik olmak üzere iki temel grupta incelenmektedir. Parsiyel eksiklik daha sık görülen tablo olup toplumda yaklaşık yüzde üç ile yüzde sekiz arasında değişen oranlarda raporlanmaktadır. Tam eksiklik ise oldukça nadir karşılaşılan, otozomal resesif kalıtım gösteren bir tablodur ve canlı doğan her yirmi binde bir oranında bildirilmektedir. Parsiyel eksiklikte genellikle bireyler asemptomatik olarak yaşamlarını sürdürmekte, klinik tablo ancak florlu pirimidin türevi ilaçların uygulanmasından sonra ortaya çıkmaktadır. Tam eksiklikte ise yenidoğan döneminden itibaren nörolojik bulguların eşlik ettiği bir klinik tablo gözlenebilmektedir. Bu durum, pirimidin katabolizma yolağının yalnızca ilaç metabolizması açısından değil, normal gelişim açısından da önemli bir basamak oluşturduğunu göstermektedir.
Yenidoğan döneminde başlayan tam DPD eksikliğine bağlı tabloda mikrosefali, kas tonusu değişiklikleri, gelişimsel gecikme, otizm spektrum bulguları ve epileptik nöbetler gibi nörolojik belirtiler ön planda yer alabilmektedir. Bu tablonun temelinde, pirimidin halkasının yıkılamaması nedeniyle birikim gösteren urasil ve timin ile bunların türevlerinin nörotoksik etkileri sorumlu tutulmaktadır. Beyin omurilik sıvısında ve idrarda urasil ve timin düzeylerinin belirgin biçimde yükseldiğinin saptanması, tanı koyma sürecinde yol gösterici bir bulgu olarak değerlendirilmektedir. Söz konusu olgularda eşlik eden başka metabolik bozuklukların dışlanması ve gen analizi ile tanının doğrulanması, izlem ve danışmanlık planının şekillenmesinde belirleyici rol oynamaktadır.
Onkolojide ise DPD eksikliği büyük çoğunlukla ilaç uygulamasının ardından gelişen şiddetli yan etkilerle birlikte tanınmaktadır. Florourasil veya kapesitabin alan bir hastada beklenmedik biçimde derin nötropeni, mukozit, ciddi ishal, el ayak sendromu ve nörotoksisitenin bir arada izlenmesi, DPD aktivitesinin azalmış olabileceği yönünde uyarıcı bir bulgu olarak değerlendirilmektedir. Bu yan etkiler bazı olgularda yoğun bakım gerektirecek düzeyde ağırlaşabilmekte ve nadiren ölümcül seyir gösterebilmektedir. Bu nedenle son yıllarda Avrupa İlaç Ajansı başta olmak üzere çeşitli düzenleyici kuruluşlar, florlu pirimidin türevi ilaçların başlanmasından önce DPD aktivitesinin değerlendirilmesini öneren kılavuzlar yayınlamıştır.
DPD enzim aktivitesinin belirlenmesinde farklı yöntemler kullanılmaktadır. Periferik kan mononükleer hücrelerinde radyolabelli urasil substratı ile gerçekleştirilen enzimatik ölçümler altın standart olarak kabul edilse de bu yöntemin uygulanması özelleşmiş laboratuvarlarda mümkün olabilmektedir. Daha yaygın uygulanan bir yaklaşım, plazma urasil ve dihidrourasil düzeylerinin ölçümüne dayanan fenotipik testlerdir. Plazma urasil düzeyinin belirli bir eşik değerin üzerinde saptanması, azalmış DPD aktivitesi yönünden uyarıcı bir bulgu olarak yorumlanmaktadır. Bunun yanı sıra DPYD geninde tanımlı varyantların hedeflenmiş gen analizleri ile araştırılması, özellikle dört yaygın varyantın taranması açısından klinik pratikte önemli bir yer tutmaktadır.
Genetik testlerde özellikle dört varyant öne çıkmaktadır. DPYD*2A olarak adlandırılan ve splice bölgesi değişikliğine yol açan c.1905+1G>A mutasyonu, c.1679T>G olarak bilinen DPYD*13 varyantı, c.2846A>T değişikliği ve haplotip B3 olarak adlandırılan c.1129-5923C>G varyantı, klinik açıdan en sık dikkate alınan değişiklikler arasında yer almaktadır. Bu varyantların heterozigot taşıyıcılarında florlu pirimidin türevi ilaç dozlarının yaklaşık yüzde elli oranında azaltılması, homozigot veya bileşik heterozigot taşıyıcılarda ise söz konusu ilaçlardan kaçınılması yönünde öneriler getirilmektedir. Doz ayarlaması yaklaşımıyla yönetilen olgularda yan etki sıklığının belirgin biçimde azaldığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.
DPD enziminin aktivitesi yalnızca genetik faktörlerle değil, çeşitli çevresel ve fizyolojik etkenlerle de değişkenlik gösterebilmektedir. Sirkadiyen ritm DPD aktivitesini etkilemekte, enzim düzeyleri günün farklı saatlerinde dalgalanma sergilemektedir. Bu durum, sürekli infüzyon biçiminde uygulanan florourasil tedavilerinde günün belirli saatlerinde toksisite riskinin değişebileceği yönünde araştırmalara konu olmuştur. Cinsiyet, yaş, beslenme durumu ve karaciğer fonksiyonları da enzim aktivitesini etkileyebilen diğer etkenler arasında sıralanmaktadır. Bazı ilaç etkileşimlerinin de DPD aktivitesini baskılayabildiği bilinmekte, özellikle antiviral ajan sorivudin ile florourasil arasındaki etkileşimin tarihsel olarak ölümcül sonuçlara yol açtığı belgelenmiştir.
Pediatrik popülasyonda tam DPD eksikliğinin yönetimi, multidisipliner bir yaklaşımla şekillendirilen bir izlem sürecini gerektirmektedir. Çocuk nörolojisi, beslenme uzmanlığı, metabolizma ve genetik bilim dallarının bir arada çalıştığı kliniklerde bu olgular değerlendirilmekte ve aileye genetik danışmanlık sunulmaktadır. Otozomal resesif kalıtım nedeniyle akraba evlilikleri risk artışına neden olabilmekte, etkilenmiş bir çocuğu olan ailelerde bir sonraki gebelikte riskin yaklaşık dörtte bir oranında olduğu bilinmektedir. Prenatal tanı seçenekleri, ailenin tercihi ve klinik koşullara bağlı olarak değerlendirilebilmektedir. Bu süreçte aileye verilen bilgilendirmenin tarafsız ve kapsamlı biçimde sunulması, bilinçli karar verilmesine zemin hazırlamaktadır.
Erişkin onkoloji pratiğinde DPD durumunun değerlendirilmesi, kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarının önemli bir örneği olarak öne çıkmaktadır. Kolorektal kanser, meme kanseri, baş boyun kanserleri ve mide kanseri gibi pek çok malign hastalığın yönetiminde florourasil veya kapesitabin temelli protokoller önemli bir yer tutmaktadır. Söz konusu protokollere başlanmadan önce DPD enzim aktivitesinin değerlendirilmesi, hem hasta güvenliği hem de tedavi sürecinin kesintisiz sürdürülebilmesi açısından değerli bir basamak olarak değerlendirilmektedir. Eksiklik saptanan bireylerde alternatif kemoterapi protokollerinin tercih edilmesi ya da doz modifikasyonu yaklaşımıyla yönetilmesi, yan etki yükünü belirgin biçimde azaltabilmektedir.
DPD eksikliğine bağlı toksisite gelişen hastalarda urasil türevi bir antidot olan urindin triasetat, ilaç uygulamasından kısa süre sonra başlatıldığında ciddi yan etkilerin önlenmesine katkı sağlayabilen bir seçenek olarak tanımlanmıştır. Bu ajan, florourasilin aktif metabolitlerinin etkilerini hücresel düzeyde bloke ederek toksisitenin ilerlemesinin önüne geçebilmektedir. Ancak söz konusu ilacın etkinliği, uygulamanın ardından geçen süre ile yakın ilişki içindedir ve erken dönemde başlatılması belirleyici öneme sahiptir. Bu nedenle florlu pirimidin türevi ilaç alan hastalarda yan etkilerin erken tanınması ve hızlı yönlendirme yapılması, prognozu belirleyen başlıca etkenler arasında sıralanmaktadır.
Toplum tabanlı tarama programlarının olası katkıları açısından da DPD değerlendirmesi tartışılmaktadır. Ekonomik yük etkinlik analizleri, florlu pirimidin türevi ilaç başlanacak hastalarda rutin DPD taraması yapılmasının ekonomik yük açısından da yararlı bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir. Önlenebilen yoğun bakım yatışları, uzayan hastane süreleri ve ölümcül komplikasyonların azaltılması, bu yaklaşımın klinik ve toplum sağlığı açısından değerini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte test yöntemlerinin standardizasyonu, eşik değerlerin belirlenmesi ve sonuçların yorumlanmasına ilişkin tutarlı protokollerin oluşturulması, hala üzerinde çalışılan başlıklar arasında yer almaktadır. Bu alandaki araştırmaların ilerlemesi, klinik pratiğin daha güvenli bir zemine oturmasına katkı sağlayacaktır.
Dihidropirimidin dehidrogenaz enzimi ve onu kodlayan DPYD geninin çok yönlü işlevleri, biyokimya ile klinik tıp arasındaki bağın somut bir örneği olarak değerlendirilebilir. Pirimidin metabolizmasının hız kısıtlayıcı basamağında yer alan bu enzim, hem nadir görülen kalıtsal hastalıkların hem de yaygın kullanılan onkolojik ilaçların güvenliğinin merkezinde bulunmaktadır. Enzim aktivitesinin ölçülmesi, genetik varyantların taranması ve klinik tablonun dikkatli değerlendirilmesi, kişiye özgü bir yaklaşımla yönetilmesi gereken süreçlerin önemli bileşenleri olarak öne çıkmaktadır. Sürekli güncellenen bilimsel kanıtlar ışığında DPD değerlendirmesinin günlük pratiğe entegre edilmesi, hasta güvenliği açısından önemli bir katkı sunmaya devam etmektedir.
