Talasemi, hemoglobin moleküllerinin yapısal birimlerini kodlayan globin genlerindeki bozukluklar sonucunda ortaya çıkan kalıtsal bir kan hastalığıdır. Hastalığın temelinde, kırmızı kan hücrelerindeki hemoglobinin alfa veya beta globin zincirlerinin yetersiz üretimi yatmaktadır. Söz konusu yetersizlik, eritrositlerin normal boyut ve şekillerini yitirmesine, dokulara taşınan oksijen miktarının azalmasına ve buna bağlı kronik anemi tablosunun gelişmesine neden olmaktadır. Talasemide gen düzeyindeki değişikliklerin anlaşılması, klinik tablonun yorumlanması, ailelere sunulacak genetik danışmanlık hizmetinin biçimlendirilmesi ve uzun vadeli izlem planının oluşturulması açısından büyük önem taşımaktadır.
İnsan genomunda hemoglobin sentezinden sorumlu iki temel gen kümesi bulunmaktadır. 16. kromozomun kısa kolunda yer alan alfa globin gen kümesi, alfa zincirlerinin üretimini düzenlemektedir. Her bireyde dört adet alfa globin geni bulunması, bu bölgedeki mutasyonların klinik etkisinin gen kayıp sayısına göre belirlenmesine yol açmaktadır. 11. kromozomun kısa kolunda konumlanan beta globin gen kümesi ise beta zincirlerinin sentezini yönetmektedir. Beta globin geninden bireyde iki adet bulunmakta, bu kopyalardaki mutasyonların derecesi hastalığın ağırlığını şekillendirmektedir. Talasemide gen düzeyinde meydana gelen değişiklikler, transkripsiyon, RNA işlenmesi ve translasyon basamaklarının herhangi birinde aksamaya yol açabilmektedir.
Beta talasemi söz konusu olduğunda, HBB geninde bugüne kadar üç yüzü aşkın farklı mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar nokta mutasyonları, küçük delesyonlar, eklenmeler ve splicing bölgelerini etkileyen değişiklikler biçiminde sınıflandırılmaktadır. Mutasyonların bir kısmı beta zinciri üretimini tamamen durdururken, diğer bir kısmı kısmi üretime izin vermektedir. Üretimin tamamen durduğu durumlar beta sıfır (╬▓0) mutasyonu olarak adlandırılmakta, kısmi üretimin sürdüğü durumlar ise beta artı (╬▓+) mutasyonu olarak tanımlanmaktadır. Klinik tablonun şiddeti, bireyin taşıdığı iki alelin bu spektrum içindeki konumuna göre değişkenlik göstermektedir.
Alfa talasemi tablosunda ise duruma dört alfa globin geninden kaç tanesinin işlevsiz olduğu yön vermektedir. Tek genin etkilenmesi sessiz taşıyıcılık olarak değerlendirilmekte, iki genin etkilenmesi alfa talasemi minör tablosu oluşturmakta, üç genin etkilenmesi hemoglobin H hastalığına yol açmakta, dört genin tamamının işlevsiz olması ise intrauterin dönemde ağır sonuçlar doğuran Bart hidrops fetalis tablosuna neden olmaktadır. Alfa globin gen kümesindeki mutasyonların büyük çoğunluğu delesyon kökenlidir; bu özellik, alfa talasemi tanısında moleküler testlerin nokta mutasyonu odaklı yöntemlerden farklı planlanmasını gerekli kılmaktadır.
Kalıtım biçimi açısından talasemi, otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalık olarak bilinmektedir. Her iki ebeveynin de taşıyıcı olduğu durumlarda her gebelikte yüzde yirmi beş oranında hasta birey, yüzde elli oranında taşıyıcı birey, yüzde yirmi beş oranında ise sağlıklı birey doğma olasılığı bulunmaktadır. Taşıyıcı bireyler genellikle klinik bulgu vermemekte, ancak rutin kan sayımında hafif mikrositer anemi ve hemoglobin elektroforezinde HbA2 düzeyinde artış saptanmaktadır. Bu nedenle evlilik öncesi tarama programları, taşıyıcılığın erken dönemde belirlenmesi ve ailelerin bilinçli kararlar verebilmesi açısından önemli bir halk sağlığı uygulamasıdır.
Türkiye genelinde beta talasemi taşıyıcılığı sıklığı bölgeden bölgeye değişmekle birlikte ortalama yüzde iki düzeyinde bulunmaktadır. Akdeniz ve Ege kıyı şeridi başta olmak üzere belirli coğrafi bölgelerde bu oran yüzde on civarına yükselebilmektedir. Akraba evliliklerinin yaygın olduğu toplumlarda hastalığın görülme sıklığı belirgin biçimde artmaktadır. Evlilik öncesi hemoglobinopati taraması, ulusal düzeyde yürütülen önleyici programların temel bileşenlerinden biri olarak konumlandırılmıştır. Söz konusu programlar sayesinde son yıllarda yeni vaka sayısında kayda değer bir düşüş gözlemlenmiştir.
Talasemide gen analizi, klinik tanının doğrulanması ve hastalığın ağırlığının öngörülmesi açısından kritik bir basamak oluşturmaktadır. Hemoglobin elektroforezi ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi gibi yöntemler hemoglobin alt tiplerinin oranlarını ortaya koymakta; ancak kesin moleküler tanının konulabilmesi için DNA temelli incelemeler gerekmektedir. Allel spesifik oligonükleotid hibridizasyonu, ters dot blot, reverse hibridizasyon, gerçek zamanlı PCR ve Sanger dizileme yöntemleri sıkça başvurulan moleküler tekniklerdir. Yeni nesil dizileme teknolojileri ise nadir görülen mutasyonların ve birden fazla gen bölgesinin eş zamanlı taranmasını mümkün kılmaktadır.
Genotip ve fenotip arasındaki ilişki talasemi açısından çoğu durumda doğrusal değildir. Aynı mutasyonu taşıyan bireylerde bile klinik tablo farklılık gösterebilmektedir. Bu farklılıkların ardında değiştirici genlerin rolü bulunmaktadır. Özellikle XmnI polimorfizmi, BCL11A ve HBS1L-MYB gen bölgelerindeki varyantlar, fetal hemoglobin düzeyinin yetişkinlik döneminde bir miktar korunmasına aracılık etmektedir. Yüksek fetal hemoglobin düzeyi, beta zinciri yetersizliğinin yarattığı dengesizliği kısmen telafi ederek klinik tabloyu hafifletebilmektedir. Bu nedenle güncel klinik değerlendirmelerde sadece HBB mutasyon profili değil, aynı zamanda değiştirici gen analizleri de göz önünde bulundurulmaktadır.
Hastalığın ağır biçimi olan beta talasemi majör, genellikle yaşamın ilk altı ile yirmi dört ay arasında klinik bulgu vermektedir. Bebeklik döneminde fetal hemoglobinden erişkin hemoglobine geçiş tamamlandığında beta zinciri yetersizliği belirgin hale gelmekte, derin anemi tablosu ortaya çıkmaktadır. Solukluk, gelişme geriliği, beslenme güçlüğü, hepatosplenomegali ve kemik iliği genişlemesine bağlı yüz kemiklerinde değişiklikler en sık karşılaşılan bulgular arasındadır. Düzenli eritrosit transfüzyonu gereksinimi nedeniyle vücutta demir birikimi gelişmekte, kalp, karaciğer ve endokrin organlarda işlev bozuklukları ortaya çıkabilmektedir. Demir şelasyon yaklaşımı, bu komplikasyonların yönetiminde temel bir basamak olarak konumlandırılmaktadır.
Beta talasemi intermedia ise klinik şiddet açısından minör ve majör formların arasında yer almaktadır. Bu grupta yer alan hastalar genellikle ileri çocukluk veya erişkin dönemde tanı almakta, transfüzyon ihtiyacı düzensiz seyretmektedir. Genotip incelendiğinde sıklıkla bir ╬▓+ ve bir ╬▓0 mutasyonu ya da fetal hemoglobin düzeyini yüksek tutan değiştirici varyantların eşlik ettiği görülmektedir. Kemik deformiteleri, splenomegali, ekstramedüller hematopoez odakları, pulmoner hipertansiyon ve tromboembolik olaylar bu grupta dikkatle izlenmesi gereken klinik durumlardır.
Hemoglobin H hastalığı, alfa talaseminin orta-ağır şiddetli formu olarak ele alınmaktadır. Üç alfa globin geninin işlevsiz olduğu bu tabloda, bağımsız beta zincirleri bir araya gelerek HbH adı verilen kararsız tetramerleri oluşturmaktadır. Söz konusu kararsız hemoglobin, eritrositlerde inklüzyon cisimcikleri biçiminde çökmekte ve hücrelerin erken yıkımına yol açmaktadır. Klinik tablo orta düzey anemi, sarılık, splenomegali ve oksidatif stres tetikleyicilerine karşı duyarlılık biçiminde kendini göstermektedir. Tanı, hemoglobin elektroforezinde HbH bantının saptanması ve alfa globin gen bölgesinde delesyon analizinin yapılmasıyla doğrulanmaktadır.
Talasemide gen düzeyindeki tanı, prenatal değerlendirme açısından da belirleyici bir rol üstlenmektedir. Her iki ebeveynin taşıyıcı olduğu gebeliklerde, fetüsün durumunun belirlenmesi için koryon villus örneklemesi veya amniyosentez yoluyla elde edilen materyalde moleküler analiz yapılabilmektedir. Preimplantasyon genetik tanı ise yardımcı üreme teknikleriyle birlikte kullanıldığında, etkilenmemiş embriyoların transferine olanak tanımaktadır. Bu yaklaşımlar, ailelerin bilinçli kararlar alabilmesi ve hastalık yükünün topluma yansıyan etkisinin azaltılması bakımından önemli araçlar olarak değerlendirilmektedir.
Genetik danışmanlık süreci, talasemi tanısı alan veya taşıyıcı olduğu belirlenen bireylere ve ailelerine kapsamlı bilgi sunmayı amaçlamaktadır. Bu süreçte kalıtım biçimi, gelecek gebeliklerdeki risk oranları, prenatal tanı seçenekleri ve yaşam boyu izlem gereksinimleri açıklanmaktadır. Görüşmelerin tıbbi bilgilendirmenin yanı sıra psikososyal destek boyutunu da içermesi önerilmektedir. Akraba evliliği planlayan bireylerde tarama hizmetinin gönüllülük esasına dayalı olarak sunulması, bireylerin özerk karar verme hakkının korunması açısından dikkat edilmesi gereken bir noktadır.
Son on yılda gen düzeyinde geliştirilen yeni yaklaşımlar, talasemi alanında umut verici sonuçlar ortaya koymaktadır. Otolog hematopoetik kök hücrelerin laboratuvar ortamında genetik düzenleme yöntemleriyle modifiye edilmesi, ardından hastaya geri verilmesine dayalı yaklaşımlar klinik araştırmalarda incelenmektedir. Lentiviral vektör aracılığıyla beta globin geninin işlevsel kopyasının kök hücrelere aktarılması ve CRISPR-Cas9 temelli düzenlemelerle BCL11A gen baskılayıcısının devre dışı bırakılarak fetal hemoglobin üretiminin yeniden aktive edilmesi, üzerinde çalışılan başlıca yaklaşımlardır. Söz konusu yaklaşımların uzun vadeli güvenlik ve etkililik profili, devam eden çalışmalarla değerlendirilmektedir.
Klinik izlem açısından talasemi hastalarının çok disiplinli bir ekip tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Çocuk hematoloji ve onkoloji uzmanlarının yanı sıra kardiyoloji, endokrinoloji, hepatoloji, genetik ve psikososyal destek alanlarından profesyonellerin katkısı önemli bir gerekliliktir. Düzenli aralıklarla yapılan kan sayımı, demir parametreleri, kardiyak ve hepatik MR incelemeleri, endokrin değerlendirmeler ve kemik mineral yoğunluğu ölçümleri, izlem protokolünün ayrılmaz parçaları olarak konumlandırılmaktadır. Erken çocukluk döneminde başlatılan kapsamlı izlem, komplikasyonların önlenmesi ve yaşam kalitesinin korunması açısından belirleyici bir rol oynamaktadır.
Talasemide gen düzeyinde elde edilen bilgilerin klinik uygulamaya yansıtılması, hastalığın yönetiminde önemli bir paradigma değişikliği yaratmaktadır. Mutasyon profili, değiştirici gen varyantları, prenatal tanı seçenekleri ve yeni gelişen moleküler yaklaşımların bir arada değerlendirilmesi, her hastaya özgü bir yol haritası çıkarılmasına olanak tanımaktadır. Koru Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji bölümünde, talasemi tanısı alan bireylere yönelik moleküler değerlendirme, izlem ve genetik danışmanlık hizmetleri bütüncül bir yaklaşımla sunulmaktadır. Hastalığın seyrini etkileyen genetik faktörlerin doğru biçimde tanımlanması, ailelerin bilinçli kararlar verebilmesi ve uzun vadeli izlemin etkin biçimde planlanabilmesi açısından kritik bir basamak olarak değerlendirilmektedir.
